Une équipe de chercheurs dirigée par le Dr Kim V. Narry, directrice du Center for ARN Research de l'Institute for Basic Science (IBS), a découvert un mécanisme cellulaire clé qui affecte la fonction des vaccins et des thérapies d'ARNm. Leur étude, récemment publiée dans Science, fournit la première compréhension complète de la façon dont les vaccins d'ARNm sont délivrés, traités et dégradés dans les cellules – une percée qui pourrait ouvrir la voie à des vaccins plus efficaces et à des traitements basés sur l'ARN.
L'ARN messager (ARNm) est le plan génétique qui indique aux cellules comment produire des protéines. Il joue un rôle vital dans les vaccins d'ARNm, tels que ceux utilisés pour le Covid-19, et est également un outil prometteur pour traiter les maladies comme le cancer et les troubles génétiques. Lorsque l'ARNm étranger, comme ceux des vaccins d'ARNm, entrent dans les cellules, il doit échapper aux mécanismes de défense naturels du corps pour être efficaces. Cependant, les mécanismes détaillés par lesquels l'ARNm est régulé à l'intérieur des cellules sont restés largement inconnus.
L'équipe de recherche a utilisé le dépistage knockout basé sur CRISPR pour identifier les facteurs cellulaires impliqués dans la livraison de l'ARNm dans les cellules. Cette approche, en utilisant une bibliothèque CRISPR ciblant 19 114 gènes, a révélé trois facteurs clés qui facilitent l'absorption cellulaire ou la surveillance des ARNm exogènes.
– Premièrement, l'équipe a découvert que le sulfate d'héparane (HSPG), une glycoprotéine sulfatée à la surface de la cellule, joue un rôle crucial dans l'attraction de LNP et la facilitation de l'entrée de l'ARNm dans la cellule.
– Deuxièmement, ils ont identifié la V-ATPase, une pompe à protons à l'endosome, qui acidifie la vésicule et fait que les LNP sont chargés positivement, ce qui leur permet de perturber temporairement la membrane endosomale et de libérer l'ARNm dans le cytoplasme à exprimer.
– Enfin, l'étude a révélé le rôle de TRIM25, une protéine impliquée dans le mécanisme de défense cellulaire. TRIM25 se lie et induit la dégradation rapide des ARNm exogènes, empêchant leur fonction.
Alors, comment les vaccins d'ARNm échappent-ils à cette défense cellulaire? Une conclusion clé de l'étude était que les molécules d'ARNm contenant une modification spéciale appelée N1-méthylpseudouridine (M1ψ) – qui a reçu le prix Nobel de la physiologie ou la détection de dépôt de médecine-canal 2023. Cette modification empêche le TRIM25 de se lier à l'ARNm, améliorant la stabilité et l'efficacité des vaccins d'ARNm. Cette découverte explique non seulement comment les vaccins de l'ARNm échappent aux mécanismes de surveillance cellulaire, mais soulignent également l'importance de cette modification de l'amélioration du potentiel thérapeutique des traitements basés sur l'ARNm.
De plus, la recherche a mis en évidence le rôle critique des ions protons dans ce processus. Lorsque les LNP rompent la membrane endosomale, les ions protons sont libérés dans le cytoplasme, qui active TRIM25. Ces ions protons agissent comme un signal qui alerte la cellule de l'ARN étranger envahissant, qui à son tour déclenche une réponse de défense. Il s'agit de la première étude à démontrer que les ions protons servent de molécules de signalisation immunitaire, fournissant de nouvelles informations sur la façon dont les cellules se protègent contre l'ARN étranger.
Le Dr Kim V. Narry a souligné l'importance de comprendre ces processus, énonçant: « Comprendre comment les cellules réagissent aux vaccins de l'ARNm est la clé pour améliorer les thérapies de l'ARNm. Pour développer des traitements ARN efficaces, nous devons trouver des moyens de contourner les mécanismes de défense cellulaire et d'exploiter efficacement le système endosomal.«
Cette recherche, publiée dans Science le 3 avril, non seulement ouvre la voie à une livraison plus efficace du vaccin d'ARNm, mais offre également un cadre pour le développement futur de thérapies basées sur l'ARN. Les résultats soulignent l'importance critique de l'intervention précoce et fournissent de nouvelles directions pour développer des traitements plus efficaces pour une variété de maladies.
