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Même si la preuve du rôle central joué par la dérégulation immunitaire dans le COVID-19 sévère se répand, le système de coagulation semble également être considérablement perturbé dans cette condition. Une nouvelle étude des chercheurs de l'Université de Tuebingen publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv * en septembre 2020 montre la forte association entre l'apoptose plaquettaire et les manifestations thrombotiques qui peuvent sous-tendre la maladie critique du COVID-19.
Sommaire
Activité procoagulante dans COVID-19
Il est maintenant établi que l'activité de coagulation est élevée chez les patients COVID-19 qui nécessitent des soins intensifs. Cependant, il ne semble pas correspondre à la définition de la coagulation intravasculaire disséminée (CID), ni au type de coagulation perturbée observée dans les infections sévères. Le DIC n'a été identifié que dans le COVID-19 sévère ou critique.
Cependant, les scientifiques ont également remarqué que les patients atteints de COVID-19 sévère dans les USI présentaient également des manifestations de coagulation aiguë dans les poumons (embolie pulmonaire, EP), un accident vasculaire cérébral ischémique, une thrombose veineuse profonde (TVP), des infarctus du myocarde et des caillots se formant dans les artères systémiques. , chez la moitié des patients. Ainsi, la thromboembolie et l'infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) sont étroitement liées, et les facteurs cellulaires et les composants plasmatiques de la coagulation et du système immunitaire inné sont imbriqués dans cette réponse.
Cette image de microscope électronique à balayage montre le SRAS-CoV-2 (objets en or ronds) émergeant de la surface de cellules cultivées en laboratoire. SARS-CoV-2, également connu sous le nom de 2019-nCoV, est le virus qui cause le COVID-19. Le virus montré a été isolé d'un patient aux États-Unis. Image capturée et colorisée au NIAID's Rocky Mountain Laboratories (RML) à Hamilton, Montana. Crédit: NIAID
Activation plaquettaire dans COVID-19
La plupart des études cliniques sur le COVID-19 ont examiné une augmentation des facteurs de coagulation plasmatique, en particulier des élévations des D-dimères, qui sont liées à des caractéristiques cliniques pires. D'autres anomalies ont été rapportées, telles que le temps de prothrombine, le temps de thromboplastine partielle activée et une chute sévère du nombre de plaquettes.
Les plaquettes ne sont pas seulement des composants de la voie de la coagulation, mais libèrent également des cytokines qui activent les voies inflammatoires, ainsi que la détection des interactions pathogène-récepteur et des cytokines immunitaires. Les intrus viraux déclenchent une réponse inflammatoire systémique, qui à son tour provoque une activation plaquettaire en raison de la reconnaissance de l'antigène et de l'interaction avec les globules blancs.
Les plaquettes activées sont au cœur de l'activité procoagulante dans les infections virales, comme cela a été vu chez les patients atteints du VIH et de la dengue, où elles entrent dans la voie de l'apoptose par voie intrinsèque ou mitochondriale.
Apoptose plaquettaire et activité de coagulation
Les chercheurs ont cherché à savoir si les anomalies de la coagulation sont toujours liées à une apoptose plaquettaire antérieure.
L'apoptose plaquettaire par la voie intrinsèque ou mitochondriale est médiée par le processus appelé perméabilisation de la membrane externe mitochondriale (MOMP), dans lequel les protéines Bcl2 facilitent ou suppriment l'apoptose. L'effondrement du potentiel de membrane interne mitochondriale (ΔΨm) amène le cytochrome c dans le cytoplasme à former une structure appelée apoptosome. Ceci, à son tour, active la caspase 9 et conduit à l'activation de la cascade caspase. Au stade avancé de l'apoptose, l'externalisation de la phosphatidylsérine (PS) se produit sur la membrane extracellulaire.
Le phospholipide PS est un composant lipidique de nombreuses membranes cellulaires qui peut servir à déclencher l'activation de plusieurs étapes de la cascade de coagulation. Mais ce n'est probablement pas le seul facteur, car l'endothélium et les leucocytes endommagés présentent des schémas moléculaires associés aux pathogènes et aux dommages qui déclenchent une coagulation incontrôlée.
Caractéristiques cliniques et paramètres plaquettaires
L'étude était basée sur des échantillons de sang prélevés sur 21 patients hospitalisés successifs présentant des symptômes sévères du COVID-19, à savoir des symptômes de détresse respiratoire aiguë (SDRA), nécessitant des soins intensifs, et 4 patients sans SDRA. La plupart des patients étaient de sexe masculin et 15 présentaient des facteurs de risque tels que l'hypertension artérielle, l'obésité, le diabète et les maladies cardiaques. L'âge moyen était de 60 ans.
Tous les patients de l'USI nécessitaient une assistance respiratoire contrôlée, et six d'entre eux avaient également une oxygénation par membrane extracorporelle veineuse-veineuse (vv-ECMO). Les patients ont reçu des doses prophylactiques ou thérapeutiques dans 12 et 9 cas, respectivement, tandis que 8 patients avaient également de l'aspirine.
Au cours des 30 jours suivants, un tiers des patients sont décédés, tandis que les deux tiers ont connu une baisse du nombre de plaquettes. Près de 60% d'entre eux ont développé une thromboembolie du rein, de la rate ou du foie, du cœur ou du cerveau, une coagulation dans l'ECMO ou une embolie pulmonaire.
Les plaquettes des patients atteints de COVID-19 en soins intensifs ont montré une dépolarisation ΔΨm nettement accrue des mitochondries, contrairement aux patients COVID-19 en bonne santé ou non en soins intensifs, mais identiques à celles des autres patients en soins intensifs gravement malades sans COVID-19. Ils avaient également une concentration d'ions calcium cytosolique plus élevée
Ensuite, nous avons déterminé la concentration cytosolique de Ca2 + dans les plaquettes des patients ICU COVID-19, presque trois fois celle chez les donneurs sains et les patients non-ICU COVID-19, et deux fois celle des autres patients ICU.
Les chercheurs ont recherché une extériorisation de la PS dans les plaquettes ayant subi une apoptose. Ils ont trouvé qu'il était beaucoup plus élevé sur les plaquettes dérivées de patients atteints de COVID-19 en USI, quatre fois plus élevé que chez les donneurs en bonne santé, et deux fois plus élevé chez les patients non-ICU COVID-19 et autres patients en USI. Cela confirme que l'apoptose plaquettaire pourrait avoir une forte influence sur la gravité clinique de la maladie chez ces patients.
D'autres cytokines qui participent à la voie apoptotique sont également plus élevées chez ces patients. Plus la concentration de PS extériorisée et le calcium ionique du cytosol étaient élevés, plus la numération plaquettaire était faible et plus la concentration en D-dimères, ainsi que l'incidence de la thromboembolie étaient élevées. Les concentrations de calcium ionique cytosolique étaient également plus élevées chez ceux qui n'ont pas survécu par rapport aux autres patients atteints de COVID-19 en soins intensifs.
Ainsi, l'étude montre que chez les patients sévères atteints de COVID-19 nécessitant des soins intensifs, les plaquettes expriment des marqueurs apoptotiques élevés.
Apoptose plaquettaire à médiation sérique
Le sérum et les anticorps IgG des patients COVID-19 déclenchent l'apoptose des plaquettes provenant d'individus sains. L'impact du sérum du patient sur les plaquettes pourrait indiquer une liaison IgG-virale directe ou une interaction plaquettaire-IgG non spécifique indirecte. Ce dernier est probable, médié par la réticulation des plaquettes par des anticorps IgG via les récepteurs FcγRIIA.
Ces récepteurs pourraient être bloqués par des inhibiteurs spécifiques de la tyrosine kinase, par exemple, comme suggéré comme traitement de la thrombocytopénie en réponse à une thérapie à l'héparine.
L'apoptose plaquettaire comme cible thérapeutique
Une différence importante entre l'apoptose plaquettaire chez les patients atteints de COVID-19 en USI et les autres patients septiques en USI était que, malgré l'augmentation de la dépolarisation ΔΨm dans les deux cas, ni le calcium ionique cytosolique ni l'externalisation du PS n'étaient augmentés chez ces derniers, indiquant que l'apoptose se produisait par d'autres voies que par la voie intrinsèque. Cela pourrait indiquer que l'apoptose plaquettaire est une cible thérapeutique valide pour le COVID-19.
Les chercheurs ont également découvert que l'apoptose plaquettaire était associée à un risque plus élevé de thromboembolie ainsi que de décès chez les patients atteints de COVID-19 sévère. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour établir si la thromboembolie chez les patients atteints de COVID-19 en soins intensifs est due uniquement à l'apoptose ou si des plaquettes activées sont également nécessaires, en l'absence de thrombopénie marquée. Dans ce cas, la voie mitochondriale de l'apoptose médiée par la caspase est probablement suspecte, étayée par la découverte d'une caspase 9 clivée plus élevée chez ces patients.
Des recherches supplémentaires sont également nécessaires pour découvrir le lien de causalité, le cas échéant, entre ces événements, car il s'agissait d'une étude observationnelle. Cependant, les chercheurs disent: «Les données présentées dans cette étude peuvent constituer une base pour de futures études visant à disséquer les mécanismes pathologiques à médiation plaquettaire impliqués dans la progression du COVID-19. »
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas examinés par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
