Des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ont fait une découverte importante sur la manière dont les mutations génétiques chez les patientes atteintes d'un cancer du sein peuvent interagir et entraîner une résistance à certains médicaments appelés inhibiteurs de CDK4/6. Cette découverte, publiée dans Naturesuggère une nouvelle stratégie pour prédire et prévenir la résistance à des thérapies spécifiques basées sur le profil génétique de la tumeur.
Ceci représente une avancée majeure dans la compréhension et la prévision du comportement du cancer en réponse au traitement. »
Pedram Razavi, MD, PhD, médecin-chercheur, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Razavi a dirigé l’étude avec le médecin-chercheur Sarat Chandarlapaty, MD, PhD. Le premier auteur de l'étude était Anton Safonov, MD, médecin-chercheur du programme MSK Breast Translational.
« À notre connaissance, il s'agit du premier exemple montrant qu'une analyse génomique complète du cancer du sein, incluant à la fois les altérations héréditaires et spécifiques à la tumeur, peut prédire le mécanisme biologique précis de la résistance avant même le début du traitement », ajoute le Dr Razavi.
Sommaire
Prédire la perte de gènes et la résistance au traitement du cancer du sein
De nombreuses patientes atteintes d’un cancer du sein finissent par développer une résistance aux combinaisons d’inhibiteurs CDK4/6. Mais environ 10 pour cent le font d’une manière spécifique : leurs cellules cancéreuses perdent un gène protecteur appelé RB1. La nouvelle étude a révélé deux signes avant-coureurs avant le traitement indiquant qu'un patient pourrait développer une résistance :
- Problèmes de réparation de l’ADN, en particulier celui appelé déficit de recombinaison homologue (HRD), où les cellules cancéreuses ne peuvent pas réparer correctement l’ADN brisé.
- La constitution génétique initiale de la tumeur, qui peut aider les médecins à prédire quels cancers pourraient perdre leur RB1 gène.
Ces résultats ouvrent la voie à l’identification des tumeurs à haut risque et à l’orientation de décisions thérapeutiques plus personnalisées.
Sur la base de cette découverte, un essai clinique mondial randomisé de phase 3 appelé EvoPAR-Breast01 recrute désormais des patients pour tester la nouvelle approche pour leur premier traitement, qui remplace les inhibiteurs de CDK4/6 et utilise à la place des thérapies ciblant le HRD. Les patientes de l’essai ont récemment reçu un diagnostic de cancer du sein métastatique ER-positif et HRD-positif.
« Les cancers n'ont pas d'innombrables moyens d'échapper au traitement », explique le Dr Razavi. « Ce sont des poneys à un ou deux tours, et ces tours sont souvent déterminés par leurs caractéristiques génétiques héréditaires ou spécifiques à la tumeur. Si nous pouvons prédire de quoi ils sont capables, nous pouvons l'intercepter avant que la résistance n'apparaisse. C'est ce que nous essayons de faire dans cet essai : prévoir le mécanisme de résistance et, espérons-le, améliorer les résultats pour nos patients. »
Principales conclusions
La recherche impliquait l'analyse des données de plus de 5 800 patientes atteintes d'un cancer du sein MSK pour comprendre comment les modifications génétiques héritées (germinales) et acquises (somatiques) affectent la croissance d'une tumeur du sein et sa réponse au traitement. Cette analyse a révélé :
- Les patients nés avec des mutations du BRCA2 gène sont plus susceptibles de présenter des mutations supplémentaires dans un autre gène appelé RB1.
- Ces patients obtiennent de mauvais résultats lorsqu'ils sont traités avec le traitement standard basé sur les inhibiteurs de CDK4/6.
- Tumeurs ne portant qu'une seule copie du RB1 gène avant de commencer le traitement par un inhibiteur de CDK4/6 sont beaucoup plus susceptibles de développer une maladie complète. RB1 perte.
- Les défauts sous-jacents de réparation de l’ADN – en particulier le HRD – stimulent davantage le mécanisme de résistance.
- Dans les modèles précliniques étayés par des données cliniques, les médicaments appelés inhibiteurs de PARP ont donné de meilleurs résultats que les inhibiteurs de CDK4/6 dans les tumeurs avec HRD.
- Il est important de noter que certaines tumeurs ont développé des « mutations de réversion » qui rétablissent la fonction de réparation de l’ADN. Une fois le HRD inversé, ces tumeurs peuvent retrouver une sensibilité aux inhibiteurs de CDK4/6. Cela suggère que l’utilisation précoce d’inhibiteurs de PARP pourrait non seulement améliorer les résultats initiaux, mais également potentiellement restaurer la réactivité aux inhibiteurs de CDK4/6 plus tard.
Contexte et résultats de la recherche
La recherche fait partie d'un effort plus large mené par MSK pour anticiper et contrecarrer la résistance au traitement du cancer du sein, dirigé par le Dr Razavi, le Dr Chandarlapaty et d'autres experts MSK de nombreuses disciplines.
Depuis 2018, les efforts de recherche dirigés par le Dr Chandarlapaty et le Dr Razavi ont découvert de multiples mécanismes par lesquels les cancers du sein développent une résistance aux inhibiteurs de CDK4/6, notamment la perte de RB1 fonction et altérations d’un autre suppresseur de tumeur, TP53.
Dans cette dernière étude, les chercheurs ont découvert qu'hériter d'un BRCA2 La mutation – et certains autres gènes liés au HRD – peuvent causer des problèmes d'ADN qui rendent plus probable la RB1 gène à muter également. Cela explique pourquoi ces patients ne répondent pas bien aux inhibiteurs de CDK4/6 : perdre les deux gènes suppresseurs de tumeurs, c'est comme une voiture dont les freins sont défaillants fracassant une barrière.
En outre, les chercheurs ont montré que la réparation défectueuse de l'ADN via le HRD augmente indépendamment la probabilité d'acquérir RB1 modifications. Pour étendre l'analogie, cela ressemble à une voiture avec une conduite de frein effilochée : elle peut sembler fonctionnelle au premier abord, mais est particulièrement vulnérable aux pannes sous l'effet du stress.
« Cette étude nous donne l'occasion de lutter contre la résistance aux médicaments de manière proactive plutôt que réactive », explique le Dr Safonov. « Cela nous permettra d'avoir une longueur d'avance sur le cancer du sein en ayant la possibilité de jeter un coup d'œil à ses « plans de bataille ».
Dans une série d'expériences menées dans le laboratoire du Dr Chandarlapaty, la co-première auteure Minna Lee, MD, a utilisé des modèles de xénogreffes dérivés de patients provenant de BRCA2-les cancers du sein mutants. Elle a découvert que les inhibiteurs de CDK4/6 n’étaient pas aussi efficaces sur ces tumeurs, qui avaient tendance à perdre leur RB1 gène pendant le traitement.
Ces résultats de laboratoire ont confirmé et expliqué ce que les médecins voyaient chez les patients : il y avait une raison biologique à l'échec de ces traitements. Surtout, en collaborant avec des partenaires de recherche internationaux, l'équipe a montré que les inhibiteurs de PARP fonctionnaient systématiquement mieux que les inhibiteurs de CDK4/6 dans les tumeurs HRD-positives.
Les preuves en laboratoire soutiennent fortement l'administration d'abord aux patients présentant des problèmes de réparation de l'ADN (HRD-positifs) des inhibiteurs de PARP au lieu des inhibiteurs de CDK4/6.
La convergence des preuves génomiques, de laboratoire et cliniques a conduit à l’approbation rapide du lancement de l’essai clinique mondial de phase 3 EvoPAR-Breast01.
« Cela met en évidence la force de notre programme et la façon dont nous sommes capables de traduire très rapidement nos résultats en un essai clinique susceptible de changer la pratique », déclare le Dr Razavi. « Il n'y a pas beaucoup d'exemples où les données translationnelles étaient suffisamment convaincantes pour passer directement à une étude de phase 3 sans développer de preuves cliniques antérieures. »
« Cette étude souligne à quel point il est essentiel d'intégrer les observations cliniques à une modélisation rigoureuse en laboratoire », explique le Dr Chandarlapaty. « La capacité de tester les hypothèses générées à partir de données issues de modèles dérivés de patients et de lignées cellulaires modifiées nous permet d'aller au-delà de la corrélation et d'établir une causalité biologique. Cela nous donne la confiance nécessaire pour concevoir des essais qui modifient de manière significative les soins aux patients. »
L'essai évaluera si la combinaison du saruparib, un inhibiteur hautement sélectif de la PARP, et du camizestran, un traitement hormonal, est plus efficace que les traitements avec des inhibiteurs CDK4/6 standard et un traitement hormonal.
Des partenaires de recherche essentiels
Le Dr Razavi et l'équipe MSK ont exprimé leur sincère gratitude aux milliers de patients qui ont participé aux programmes de recherche translationnelle de MSK. Leur volonté de contribuer aux données cliniques et génomiques a rendu ce travail possible et a permis aux chercheurs de traduire les découvertes biologiques en approches thérapeutiques plus éclairées.
L'équipe est particulièrement reconnaissante envers un patient qui a participé au programme Last Wish de MSK, un programme d'autopsie de recherche rapide qui collecte et stocke des échantillons de tissus pour faire progresser la découverte scientifique.
« Une de mes patientes m'a appelé à l'hôpital vers la fin de sa vie pour discuter de quelque chose d'important », se souvient le Dr Razavi. « Malheureusement, au moment où je suis arrivée, elle était déjà inconsciente, mais ses parents m'ont dit qu'elle avait dit : 'Je sais qu'il fait des recherches à ce sujet et je veux l'aider, même après ma mort.' Les échantillons de tumeurs qu'elle a finalement fournis – et les modèles qui en dérivent – se sont révélés essentiels pour valider nos résultats et faire de cette étude une réalité.
Le Dr Razavi a également souligné qu’une solide collaboration entre les universités et l’industrie est essentielle au succès. « Nous sommes reconnaissants à nos collaborateurs d'AstraZeneca d'avoir reconnu la force de nos preuves scientifiques et de leur volonté de faire progresser cette stratégie de manière décisive dans un essai mondial de phase 3 », a-t-il déclaré. « Des partenariats comme celui-ci sont essentiels pour transmettre nos découvertes scientifiques aux patients de manière efficace et responsable.
Points clés à retenir
- Les recherches menées par MSK ont révélé des informations significatives sur la manière dont certaines altérations génétiques héréditaires et spécifiques à une tumeur peuvent entraîner une résistance aux inhibiteurs de CDK4/6 dans le cancer du sein métastatique.
- Les patients présentant des mutations héréditaires BRCA2 le gène est plus susceptible de développer des mutations supplémentaires dans le RB1 gène. Ces patients ne répondent souvent pas bien aux inhibiteurs de CDK4/6.
- Tumeurs portant une seule copie de RB1 avant le traitement sont beaucoup plus susceptibles de se développer complètement RB1 perte due au traitement par inhibiteur de CDK4/6.
- Sur la base de ces résultats, les chercheurs proposent que les patientes atteintes d'un cancer du sein présentant des tumeurs HRD-positives, dont beaucoup avec BRCA1, BRCA2ou PALB2 les mutations doivent être traitées avec des inhibiteurs de PARP au lieu d’inhibiteurs de CDK4/6 comme traitement initial pour retarder ou même prévenir la résistance.
- L’essai EvoPAR-Breast01, qui recrute actuellement des patientes, vise à tester cette nouvelle stratégie de première ligne.
