Dans une étude récente publiée sur le medRxiv* serveur de préimpression, les chercheurs décrivent un cas de 16 mois d’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2) chez une personne immunodéprimée.
Après un traitement infructueux avec l’anticorps monoclonal (mAb) bamlanivimab, l’individu s’est avéré infecté par une souche de SRAS-CoV-2 qui abritait une mutation de pointe (S) unique et non détectée auparavant E484T. La souche virale était hautement résistante au bamlanivimab mais restait sensible à trois autres mAb.
Étude: Évolution d’une mutation d’échappement d’anticorps monoclonal SARS-CoV-2 Spike E484T unique au monde chez un individu immunodéprimé infecté de manière persistante. Crédit d’image : Jorieri / Shutterstock.com
Sommaire
Arrière-plan
Le résidu SARS-CoV-2 S E484 est imbriqué dans le domaine de liaison au récepteur (RBD), qui est la cible d’environ 90 % des anticorps neutralisants (nAb), en particulier les nAb de classe 2. Des études ont identifié la mutation E484K dans les variantes préoccupantes du SARS-CoV-2 (VOC), y compris les sous-variantes Beta (B.1.351), Gamma (P.1) et Omicron B.1.617.1 et P.2, toutes qui circulaient en 2020.
La prévalence généralisée de cette mutation a conduit la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis à révoquer l’autorisation d’utilisation d’urgence (EUA) pour le bamlanivumab en 2021. Des études ont étudié de manière approfondie la mutation S E484K et ont constaté qu’elle réduisait la sensibilité au bamlanivimab de plus de 2 360- plier.
En règle générale, le système immunitaire de l’hôte élimine l’infection par le SRAS-CoV-2 en 15 à 25 jours ; cependant, cette infection se prolonge souvent chez les personnes immunodéprimées. Des études ont signalé de tels cas, avec un cas précédemment documenté d’infection prolongée d’une durée de 333 jours.
Il est à noter qu’en cas d’infection prolongée par le SRAS-CoV-2, le virus s’adapte au sein de l’hôte et donne lieu à des variants avec une résistance remarquable aux anticorps et la capacité d’échapper à l’immunité.
L’état clinique du patient
Dans la présente étude, les chercheurs décrivent le cas d’un patient immunodéprimé dans la cinquantaine qui a contracté pour la première fois une infection par le SRAS-CoV-2 au printemps 2020. Le patient a été admis dans une unité de soins intensifs (USI) d’un hôpital environ quatre mois après le diagnostic et a reçu deux cures de remdesivir, de plasma convalescent et de traitement stéroïdien et ont pourtant continué à être testés positifs pour la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) par un test de transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase (RT-PCR).
A) Valeurs seuils du cycle RT-qPCR pour les échantillons d’écouvillonnage nasopharyngé des patients recueillis sur près de 16 mois de suivi. La ligne rouge marque le moment où le patient a reçu le traitement par anticorps monoclonal intraveineux au Bamlanivumab (700 mg). La ligne pointillée au mois 14 indique un test PCR positif mais aucune valeur Ct disponible. Notez que les valeurs Ct sont inversées pour correspondre à la relation inverse entre la valeur seuil PCR Ct et le nombre de copies d’ARN nasal. B) Chronologie des informations cliniquement pertinentes pour l’infection chronique du patient, y compris les symptômes, les thérapeutiques et les hospitalisations.
Environ six mois après son diagnostic initial, le patient a reçu 700 mg de bamlanivumab en monothérapie par voie intraveineuse. Un mois plus tard, le patient a signalé une aggravation des symptômes, notamment des difficultés respiratoires et de la fièvre, les tomodensitogrammes thoraciques montrant une pneumonie organisée. À ce moment, le patient a de nouveau été testé positif au COVID-19.
Bien qu’il ait reçu les meilleurs soins, le patient a été testé PCR-positif pour le SRAS-CoV-2 jusqu’à 16 mois après le diagnostic. Le patient a ensuite reçu une autre cure de cinq jours de remdesivir et trois autres perfusions de VaxPlasma. De plus, son seuil de cycle (Ct) les valeurs sont restées inférieures à 27 dans la plupart des tests PCR, ce qui indiquait une réplication active du SRAS-CoV-2 et des charges virales élevées.
On ne savait toujours pas si le patient présentait des symptômes d’une infection persistante par le SRAS-CoV-2 ou souffrait de lésions pulmonaires post-COVID dues à une excrétion virale continue dans les voies respiratoires.
Résultats de l’étude
Les isolats de SARS-CoV-2 provenant des échantillons nasopharyngés du patient ont été séquencés à 12 moments, en commençant environ quatre mois après le diagnostic.
À partir d’un échantillon prélevé environ quatre mois après les diagnostics, 24 mutations ont été détectées dans le virus du patient qui était distinct de la souche ancestrale du SRAS-CoV-2 (Wuhan-1). L’une des mutations, Envelope T30I, se trouve couramment chez les personnes immunodéprimées, bien que cette mutation ait été perdue environ cinq mois après le diagnostic. Le nombre de mutations a progressivement augmenté jusqu’à 40 au moment du séquençage final.
Une mutation ponctuelle du codon S 484 a persisté dans la séquence consensus du virus pendant huit mois après le diagnostic.
Cependant, après que le patient a reçu la monothérapie par le bamlanivumab, le SRAS-CoV-2 n’a pas été séquencé pendant plus de trois mois. Lorsque le virus a de nouveau été séquencé, les chercheurs ont cultivé in vitro virus infectieux à partir d’un prélèvement nasopharyngé et a observé 37 mutations consensus de la séquence Wuhan-1, dont onze se sont élevées ensemble à partir de variants sous-consensus détectés à des moments précédents.
L’une des onze mutations qui se sont produites ensemble était une mutation ponctuelle supplémentaire et nouvelle dans le codon S 484, qui a changé le résidu d’acide aminé en thréonine (T). Cette substitution est restée dans les délais de séquençage 11 mois après le diagnostic.
Au cours des deux mois suivants, la fréquence de E484T et de 10 autres mutations concomitantes est tombée bien en deçà du consensus. Enfin, après 13 mois post-diagnostic, le codon S 484 est revenu à E484A.
La variante E484T est restée unique à l’individu décrit dans l’étude et n’a pas transmis davantage. Heureusement, les responsables de la santé publique ont réussi à contenir sa propagation en mettant cet individu en quarantaine pendant près de 16 mois à domicile.
Malgré des données limitées sur le comté où vivait cet individu, le séquençage de la surveillance a suggéré la possibilité que les mutations apparues et disparues aient un coût de fitness associé. Par conséquent, les auteurs ont recommandé la poursuite des programmes de surveillance pour identifier les infections prolongées et caractériser ces adaptations virales afin d’obtenir des informations approfondies sur l’évolution future du SRAS-CoV-2.
conclusion
L’étude actuelle décrit le premier cas d’infection par la nouvelle variante SARS-CoV-2 E484T, soulignant ainsi le rôle potentiel des individus immunodéprimés dans la fourniture d’un environnement propice à la génération et à la propagation de nouvelles variantes.
En fait, en février 2022, le S E484T n’avait été documenté dans aucun autre échantillon de SARS-CoV-2. Ainsi, l’étude actuelle met en évidence la nécessité de tests RT-PCR fréquents, de séquençage du génome du SRAS-CoV-2 et d’un traitement proactif pour les infections prolongées par le SRAS-CoV-2 survenant chez les personnes immunodéprimées.
Le variant E484T est apparu après la monothérapie par le bamlanivumab ; cependant, en raison du manque de données de séquence de l’infection antérieure du patient, les chercheurs n’ont pas pu déterminer de manière concluante si la variante E484A est apparue de novo chez cet individu ou s’ils ont été infectés par une lignée hébergeant E484A. Ainsi, ce cas met également en évidence la valeur potentielle de l’archivage des échantillons positifs au test provenant d’individus immunodéprimés.
Les auteurs soulignent la nécessité d’un registre national ou mondial pour aider les chercheurs à examiner les cas d’infection prolongée par le SRAS-CoV-2 en plus grand nombre sur un site clinique. De plus, ils ont recommandé que le gouvernement des États-Unis offre un soutien à des millions de personnes immunodéprimées qui ne peuvent pas continuer à travailler ou à payer des soins de santé.
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique/les comportements liés à la santé, ou traités comme des informations établies.
