Combattre le cancer et les maladies chroniques est un travail fatigant pour le système immunitaire. Lorsque les lymphocytes T sont engagés dans ce type de longue bataille, ils peuvent s’épuiser ou être incapables de fonctionner correctement. Une immunothérapie qui revitalise ces cellules en bloquant une protéine de point de contrôle immunitaire appelée LAG3 a récemment été approuvée par les régulateurs fédéraux. Mais le fonctionnement exact de LAG3 est resté un mystère – ; jusqu’à maintenant.
Publié aujourd’hui dans Immunologie naturelleune nouvelle étude montre comment LAG3 module l’activité des lymphocytes T, fournissant des informations importantes pour le développement d’autres thérapies bloquant LAG3 pour le cancer et les maladies auto-immunes.
Bien que LAG3 ait été largement étudié en tant que cible immunomodulatrice potentielle, on ne savait pas grand-chose de son fonctionnement. C’était vraiment une boîte noire. Je pense qu’il s’agit d’une étude historique car nous savons enfin comment fonctionne LAG3. Cela aidera au développement de nouvelles thérapies ciblant LAG3. »
Dario AA Vignali, Ph.D., co-auteur principal, professeur émérite et vice-président de l’immunologie à la faculté de médecine de l’Université de Pittsburgh
Les lymphocytes T protègent le corps en éliminant les menaces telles que le cancer et les infections. Les molécules appelées antigènes des cellules cancéreuses et des agents pathogènes sont reconnues par les récepteurs des lymphocytes T, activant ces cellules immunitaires pour la bataille. Mais les cellules T épuisées ne s’engagent pas normalement avec les cellules présentatrices d’antigène car les protéines de point de contrôle immunitaire ralentissent les réponses immunitaires comme les freins d’une voiture.
La recherche sur deux points de contrôle immunitaires appelés PD-1 et CTLA-4 a conduit au développement de médicaments révolutionnaires appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires il y a plus de dix ans. Ces thérapies fonctionnent en relâchant les freins du système immunitaire et en accélérant la fonction des lymphocytes T.
En mars 2022, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé le premier inhibiteur de LAG3 pour le mélanome avancé, et 18 autres inhibiteurs de LAG3 sont en cours d’essais cliniques – ; malgré l’obscurité sur la façon dont ce point de contrôle inhibe la fonction des lymphocytes T.
Pour « regarder sous le capot » de LAG3, Vignali a commencé cette recherche dans son poste précédent à l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude avec le premier auteur Clifford Guy, Ph.D., qui était postdoc dans son laboratoire à l’époque, et co -l’auteur principal Creg Workman, Ph.D., qui est maintenant professeur adjoint de recherche en immunologie dans le laboratoire de Vignali à Pitt.
Lorsque les lymphocytes T interagissent avec une cellule présentatrice d’antigène, ils forment un point de contact appelé synapse immunologique qui est inondée de récepteurs des lymphocytes T.
« Nous avons découvert que LAG3 se lie aux récepteurs des lymphocytes T, mais qu’il ne les inhibe pas directement », a expliqué Workman. « Au lieu de cela, LAG3 utilise les récepteurs des lymphocytes T pour faire du stop jusqu’à la synapse immunologique. »
À l’aide d’un colorant spécial qui mesure l’acidité, l’équipe a découvert que l’accumulation de LAG3 dans la synapse crée des conditions acides qui perturbent l’association entre les corécepteurs – ; CD4 sur les lymphocytes T auxiliaires ou CD8 sur les lymphocytes T tueurs – ; et une enzyme de signalisation appelée Lck, contrecarrant une exigence clé pour l’activation et la signalisation des lymphocytes T.
Les médicaments bloquant LAG3 actuels ciblent une interaction entre LAG3 et les molécules dites de classe II du CMH, considérées comme essentielles à la fonction LAG3. Mais la nouvelle étude a révélé que la suppression de l’activité des lymphocytes T par LAG3 se produisait avec ou sans ces molécules.
« Cette recherche remet en question la conception de thérapies bloquant le LAG en développement », a déclaré Vignali, qui est également directeur associé de la stratégie scientifique et co-responsable du programme d’immunologie et d’immunothérapie du cancer à l’UPMC Hillman Cancer Center. « Ils fonctionnent évidemment, mais fonctionnent-ils de manière optimale ? Ils ont été conçus pour bloquer les interactions de classe II, mais cette étude montre que LAG3 peut fonctionner en l’absence de classe II. »
« Maintenant que nous savons que LAG3 se lie au récepteur des lymphocytes T, nous pourrions être en mesure de générer des bloqueurs optimaux qui ciblent cette interaction », a-t-il ajouté.
Au-delà du cancer, Vignali a déclaré que la recherche pourrait éclairer de nouvelles approches de traitement des troubles auto-immuns et inflammatoires. Parce que ces maladies sont causées par une réponse immunitaire hyperactive, les médicaments potentiels pourraient améliorer – ; plutôt que bloquer – ; Activité du GAL3.
« Pour aider l’organisme à lutter contre le cancer, il faut relâcher les freins du système immunitaire », a expliqué Vignali. « Mais pour l’auto-immunité, vous voulez pomper les freins plus fort. »
