L'étude du CNIC suggère qu'il pourrait être possible de réguler le nombre et l'activité de ces macrophages avec des médicaments qui modulent le récepteur nucléaire RXR.
Image: image de microscopie confocale montrant un macrophage péritonéal d'une souris sans rxr. L'image montre une teneur élevée en lipides (vert) dans les vésicules acides (rouge). Crédits image: CNIC
Une équipe du Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), en partenariat avec des chercheurs du Mount Sinai Hospital de New York, a découvert un nouveau mécanisme moléculaire médié par des récepteurs nucléaires qui détermine l'identité et l'expansion des macrophages – l'une des cellules types qui agissent comme des sentinelles immunitaires dans le corps.
Le mécanisme nouvellement découvert affecte spécifiquement les macrophages résidant dans les cavités séreuses, les cavités entourées de membranes qui enferment et protègent de nombreux organes. Les résultats, publiés aujourd'hui dans Nature Communications, pourraient avoir des implications importantes pour le traitement des maladies qui affectent les cavités séreuses et les organes qu'elles contiennent, y compris de nombreux cancers et l'infarctus du myocarde.
« Les macrophages sont des cellules du système immunitaire dont la fonction principale est d'agir comme sentinelles dans le corps, en le défendant contre les agents pathogènes. Les macrophages sont également importants pour maintenir l'homéostasie – le fonctionnement équilibré et stable des systèmes du corps – en éliminant les déchets de tissus et les débris de la réparation des tissus « , a expliqué le Dr Mercedes Ricote, coordinateur de l'étude et chef du groupe de signalisation des récepteurs nucléaires au CNIC.
Ces dernières années, les travaux de nombreux groupes ont changé la compréhension de l'origine hémopoïétique et de la régulation des macrophages. Ces études ont révélé une hétérogénéité énorme entre les macrophages tissulaires, en fonction de leur origine embryonnaire ou hémopoïétique et des signaux miro-environnementaux qui modulent leur identité et leur maintien dans la vie adulte. «
Dr Mercedes Ricote, groupe de signalisation des récepteurs nucléaires, CNIC
Il existe trois membranes séreuses: le péritoine, qui recouvre la cavité abdominale; la plèvre, entourant les poumons; et le péricarde, qui couvre le cœur. « L'une des principales fonctions des macrophages résidant dans ces cavités est de maintenir l'homéostasie en éliminant les cellules mortes », a expliqué le Dr Ricote.
De plus, des études récentes ont démontré que ces macrophages peuvent infiltrer les organes blessés adjacents, « générant une réponse de réparation rapide efficace qui est indépendante du recrutement de précurseurs de macrophages via l'apport sanguin ».
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L'étude Nature Communications a été dirigée par le Dr Ricote du CNIC et le Dr Miriam Merad de l'Hôpital Mount Sinai, et les premiers auteurs communs sont le Dr María Casanova (Mont Sinaï) et le Dr María Piedad Menéndez (CNIC). L'étude démontre que l'expansion des macrophages péritonéaux après la naissance et leur maintien pendant la vie adulte sont contrôlés par le récepteur rétinoïde X (RXR), un membre de la famille des récepteurs nucléaires.
«Le RXR existe à l'intérieur des cellules», a expliqué le Dr Mª Piedad Menéndez, «où il détecte la présence de lipides et de dérivés de la vitamine A. Ces ligands activent le RXR, déclenchant l'expression de gènes spécifiques qui contrôlent le développement, l'immunité, l'homéostasie et métabolisme. »
L'équipe de recherche a montré que RXR est nécessaire pour établir une population de macrophages dans les cavités séreuses des souris nouveau-nées en contrôlant leur prolifération. L'étude montre également que le RXR est important pour la survie de ces macrophages chez l'adulte.
L'absence de RXR dans les macrophages de la cavité séreuse entraîne une accumulation massive de lipides toxiques qui tue les cellules par un processus appelé apoptose. «
Dr María Piedad Menéndez, CNIC
En utilisant des modèles de cancer de l'ovaire chez la souris, l'étude montre que les macrophages péritonéaux peuvent infiltrer les tumeurs ovariennes et agir comme des «macrophages associés aux tumeurs» qui «soutiennent la croissance tumorale», a expliqué le Dr Ricote.
Les résultats démontrent que la perte de la fonction RXR entraîne une diminution du nombre de macrophages dans la cavité péritonéale, entraînant une diminution de la contribution de ces macrophages à la croissance des tumeurs ovariennes, ralentissant la progression de la maladie. Le Dr Ricote a souligné que « les macrophages des cavités séreuses représentent donc une cible possible pour le traitement des cancers qui affectent les organes des cavités séreuses ».
Les chercheurs sont particulièrement intéressés par la possibilité de moduler le RXR avec des médicaments, dont certains actuellement utilisés pour traiter les lymphomes cutanés. «Nos recherches pourraient avoir des implications pour le traitement des maladies dans lesquelles les macrophages de la cavité séreuse contribuent à la progression de la maladie, comme le cancer, ou à la réparation des tissus endommagés, comme dans l'infarctus du myocarde.
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