Des chercheurs de l'Université métropolitaine de Tokyo ont créé une nouvelle molécule d'administration de médicaments, un complexe polymère zwitterionique qui peut aider à faire pénétrer l'ADN plasmidique dans les cellules lorsqu'il est injecté dans le muscle squelettique, une étape cruciale dans l'expression de l'ARN et des protéines thérapeutiques. Le nouveau composé s'est lié efficacement à l'ADN plasmidique sans affecter sa structure. Injecté dans les muscles de souris, l'équipe a observé une expression génétique généralisée, ce qui promet des applications au traitement de maladies musculaires graves.
Les systèmes d’administration de médicaments sont à la base de nombreuses avancées cliniques de notre époque. Par exemple, le vaccin contre la COVID-19 utilise des nanoparticules lipidiques pour enfermer l’ARN messager (ARNm) et le transporter dans les cellules par un processus appelé endocytose ; une fois à l’intérieur, l’ARNm est libéré par « échappement endosomal » avant d’être « traduit » par la machinerie cellulaire en antigènes qui provoquent une réponse immunitaire. Mais si ces méthodes ont été utilisées avec succès, il reste encore des défis à relever, comme l’agrégation indésirable du vecteur. À mesure que les traitements se diversifient, les chercheurs sont à la recherche de nouvelles méthodes d’administration pour un plus large éventail d’applications.
Une équipe de l'Université métropolitaine de Tokyo dirigée par le professeur Shoichiro Asayama a étudié l'utilisation de polyions, des polymères à charge électrique, pour transporter l'ADN plasmidique (pADN) dans les cellules. L'ADN plasmidique peut être transcrit en ARN messager ou traduit en protéines, ce qui en fait un véhicule polyvalent pour les thérapies. Il s'agit également de polymères chargés négativement qui peuvent se lier à des polyions chargés positivement. Cependant, la simple fabrication d'un grand polymère chargé positivement est loin d'être idéale, car leur charge pourrait les rendre toxiques pour les cellules. Les efforts récents se sont tournés vers les zwitterions, c'est-à-dire des composés avec une charge positive sur une partie et une charge négative sur une autre.
L'équipe a maintenant conçu le premier composé polymère zwitterionique (CA-PVIm) avec un cation imidazolium (charge positive) qui peut se complexer avec l'ADNp. Les groupes imidazolium ont l'avantage d'avoir une charge positive répartie sur un cycle d'atomes, ce qui leur donne une bonne chance de se lier fortement à l'ADNp. Les parties chargées négativement étaient composées de groupes carboxyles espacés par une courte chaîne hydrocarbonée ; ceux-ci ont été ajoutés à la chaîne polymère dans différentes proportions.
Lors d'expériences préliminaires, ils ont découvert que leur nouveau composé contenait une couche de molécules d'eau liées en solution qui pourrait les rendre bioinertes. Mélangé à l'ADNp, une méthode utilisée pour séparer les composés d'ADN par longueur a été utilisée pour montrer que l'ADNp peut se complexer avec succès avec le CA-PVIm. D'autres mesures ont également démontré que la structure hiérarchique complexe de l'ADNp était préservée.
L'équipe a testé son composé en l'injectant dans le tissu musculaire de souris. Par rapport à l'ADNp nu, ils ont constaté que l'expression génique due à l'ADNp s'étendait sur une zone considérablement plus large. Cela a clairement montré que leur polyion était absorbé par les cellules et subissait une fuite endosomale. Ils ont également identifié un composé optimal, avec 7 % des sites disponibles dotés de charges négatives (CA(7)-PVIm), qui produisait le plus grand effet. Comme il peut délivrer sa charge sur de grandes masses de muscle, les résultats de l'équipe promettent de nouvelles thérapies pour les maladies musculaires graves.
Ce travail a été soutenu par une subvention pour la recherche scientifique (B) de la Société japonaise pour la promotion de la science (subvention JSPS KAKENHI n° 21H03820).
