Lors d'une infection virale, les virus pénètrent dans l'organisme et se multiplient dans ses cellules. Les virus s'attachent souvent spécifiquement aux structures de sucre des cellules hôtes, ou présentent eux-mêmes des structures de sucre caractéristiques à leur surface. Des chercheurs de l'Université technique de Munich (TUM) ont développé un nouveau type de réactif protéique pour identifier les structures biologiques du sucre, qui peut bloquer la propagation d'une maladie dans le corps s'il est utilisé pour bloquer les structures du sucre d'une cellule ou d'un pathogène.
Le laboratoire dirigé par Arne Skerra, professeur de chimie biologique, se concentre sur la conception de protéines de liaison artificielles pour des applications thérapeutiques. Les résultats de recherche actuels du laboratoire ouvrent la voie au développement de nouveaux types de protéines de liaison pour les structures biologiques du sucre, qui jouent un rôle important dans le cancer ainsi que dans les maladies infectieuses.
Reconnaître les structures biologiques du sucre
« La reconnaissance de molécules de sucre spécifiques, ou soi-disant glucides, est d'une importance vitale dans de nombreux processus biologiques », explique le professeur Skerra. La plupart des cellules portent un marqueur composé de chaînes de sucre qui sont attachées à l'extérieur de la membrane cellulaire ou aux protéines membranaires, permettant ainsi au corps d'identifier où ces cellules appartiennent ou si certaines cellules sont étrangères. Les agents pathogènes ont également leurs propres structures de sucre, ou ils peuvent s'y lier.
Les protéines, qui remplissent une large gamme de fonctions au sein des cellules, n'ont généralement qu'une faible affinité pour les sucres. Ainsi, leur reconnaissance moléculaire pose un défi. La raison: les molécules d'eau ressemblent aux molécules de sucre, ce qui signifie qu'elles sont fondamentalement cachées dans l'environnement aqueux des cellules. Le groupe de recherche du professeur Skerra a donc entrepris de concevoir une protéine de liaison artificielle avec une composition chimique particulière qui facilite la liaison aux structures biologiques du sucre.
Un groupe d'acide borique implémenté dans une protéine sous forme d'acide aminé
Les acides aminés sont les éléments constitutifs des protéines. En règle générale, la nature n'utilise que 20 acides aminés dans tous les organismes vivants. « En utilisant les possibilités ouvertes par la biologie synthétique, nous avons utilisé un acide aminé artificiel supplémentaire », rapporte la chercheuse Carina A. Sommer.
« Nous avons réussi à incorporer un groupe acide borique, qui exerce une affinité intrinsèque aux molécules de sucre, dans la chaîne d'acides aminés d'une protéine. Ce faisant, nous avons créé une toute nouvelle classe de protéines de liaison pour les molécules de sucre », explique Sommer. Cette fonction de liaison artificielle au sucre est supérieure aux protéines de liaison naturelles (dites lectines) à la fois en force et en ce qui concerne les éventuelles spécificités du sucre.
L'activité de liaison au sucre de l'acide borique et de ses dérivés est connue depuis près d'un siècle. L'élément chimique bore est commun sur terre et a une faible toxicité, mais jusqu'à présent, il est resté largement inexploré par les organismes. «
Arne Skerra, professeur de chimie biologique, TUM
« En utilisant la cristallographie aux rayons X, nous avons réussi à démêler la structure cristalline d'un complexe modèle de cette protéine artificielle, ce qui nous a permis de valider notre concept biomoléculaire », explique le scientifique Andreas Eichinger.
La prochaine étape: vers une application médicale
Après environ cinq ans de recherche scientifique fondamentale, les résultats du laboratoire du professeur Skerra peuvent désormais être appliqués à des besoins médicaux pratiques. Le professeur Skerra souligne: « Nos résultats devraient non seulement être utilisés pour soutenir le développement futur de nouveaux ligands glucidiques en chimie biologique, mais devraient également ouvrir la voie à la création d'agents de haute affinité pour contrôler ou bloquer les structures de sucre médicalement pertinentes sur les cellules surfaces. «
Un tel « agent bloquant » pourrait être utilisé dans des conditions dans lesquelles une forte croissance cellulaire est évidente ou lorsque des agents pathogènes se fixent aux cellules, par exemple en oncologie et en virologie. Si nous réussissons à bloquer la fonction de liaison au sucre et à ralentir la progression d'une maladie, cela donnerait au système immunitaire du patient suffisamment de temps pour mobiliser la défense naturelle de l'organisme.
La source:
Université technique de Munich (TUM)
Référence de la revue:
Sommer, C.A., et al. (2020) Un diester d'acide boronique tétraédrique formé par un acide aminé non naturel dans la poche de ligand d'une lipocaline modifiée. ChemBioChem. doi.org/10.1002/cbic.201900405.
