Les chercheurs ont démontré chez la souris une nouvelle approche pour administrer des médicaments à travers la barrière hémato-encéphalique pour traiter les tumeurs qui causent un cancer du cerveau agressif et mortel.
Dans une nouvelle étude, les chercheurs montrent comment un peptide modifié, chez la souris, aide un médicament anticancéreux à traverser la barrière hémato-encéphalique, qui est connue pour être extrêmement difficile à pénétrer et constitue donc un obstacle massif au traitement des tumeurs cérébrales. L’étude a été publiée en ligne avant le numéro de décembre du Journal de la libération contrôlée.
« Nous avons non seulement été capables d’introduire un médicament dans le cerveau, mais de le délivrer à une concentration qui devrait être capable de tuer les cellules tumorales », a déclaré Sean Lawler, auteur de l’étude et professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire à l’Université Brown, dont laboratoire étudie des approches thérapeutiques pour le traitement du cancer du cerveau.
Les tumeurs malignes du cerveau sont parmi les formes de cancer les plus meurtrières, ainsi que les plus difficiles à traiter. Le glioblastome est le cancer malin du cerveau le plus courant – ; il est très agressif et la plupart des patients ne vivent que 15 mois environ après le diagnostic. Malgré le mauvais pronostic, a déclaré Lawler, il y a eu frustrant peu de progrès dans le traitement du glioblastome et l’amélioration des chances de survie au cours des 20 dernières années.
Nous pensons qu’il s’agit d’une découverte importante qui pourrait finalement éclairer de nouvelles approches pour traiter les personnes confrontées à certains des diagnostics de cancer du cerveau les plus graves. »
Sean Lawler, auteur de l’étude et professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire à l’Université Brown
L’un des défis dans le traitement du cancer du cerveau, a déclaré Lawler, consiste à faire passer des substances thérapeutiques à travers la barrière hémato-encéphalique, un réseau de vaisseaux sanguins et de tissus constitué de cellules étroitement espacées qui protège le cerveau des substances nocives. En ce qui concerne les médicaments anticancéreux, la barrière hémato-encéphalique fait presque trop bien son travail : les médicaments anticancéreux ne peuvent pas pénétrer la barrière en quantités suffisantes pour avoir un effet thérapeutique sur les tumeurs. Même les médicaments qui se sont avérés efficaces contre d’autres types de cancers n’ont pas montré beaucoup d’effet sur le cancer du cerveau – ; probablement parce que la barrière hémato-encéphalique gêne.
« La question est devenue: » Comment pouvons-nous introduire davantage de médicament dans la tumeur cérébrale afin d’améliorer les résultats du traitement? Centre de cancérologie Legorreta. Les chercheurs de Brown ont collaboré à l’étude avec une équipe du Massachusetts Institute of Technology dirigée par l’auteur de l’étude et professeur de chimie Bradley Pentelute.
Les chercheurs se sont concentrés sur un type de peptide, ou chaîne d’acides aminés liés par des liaisons chimiques, qui a une capacité intrinsèque à traverser les membranes et à pénétrer les tissus. Ils ont modifié le peptide en créant une agrafe entre les acides aminés de la séquence, ce qui a aidé à fortifier et à stabiliser le peptide, et a incorporé des molécules de fluor. L’équipe de recherche collaborative avait précédemment montré que cette conception pouvait améliorer la pénétration du peptide à travers la barrière hémato-encéphalique.
« Nous avions ce peptide amélioré qui était non seulement plus efficace pour traverser la barrière hémato-encéphalique, mais qui pouvait également durer plus longtemps dans le corps », a déclaré Lawler. « Et puis nous avons pu le connecter à un médicament anticancéreux et le tester dans des modèles murins de glioblastome. C’était notre grand pas en avant. »
Les chercheurs ont vu une opportunité, a déclaré Jorge L. Jimenez Macias, auteur de l’étude et boursier postdoctoral au laboratoire de Lawler.
« Cette nouvelle technologie nous a permis de tester des médicaments contre le cancer du cerveau qui n’avaient pas été utilisés auparavant contre le glioblastome car ils n’avaient pas pu traverser la barrière hémato-encéphalique », a déclaré Jimenez Macias.
Les chercheurs ont monté un essai préclinique – ; essentiellement un essai clinique chez des souris au lieu d’êtres humains. Ils ont utilisé un contrôle du médicament avec le peptide et l’ont testé contre le médicament avec le peptide macrocyclique pénétrant la barrière amélioré (appelé M13) chez des souris atteintes de tumeurs cérébrales. Des expériences ultérieures ont été menées pour évaluer la concentration de médicaments nécessaires pour tuer les cellules tumorales, ainsi que pour comprendre comment administrer le médicament à un niveau sûr, d’une manière qui ne nuira pas aux patients souris. Lorsque ces variables ont été testées, les chercheurs ont mené une étude de traitement.
Les résultats de l’étude ont montré que la mort cellulaire due au peptide M13 amélioré et macrocyclique pénétrant dans les cellules a été observée principalement dans les cellules tumorales, et non dans les régions saines du cerveau. C’est la première fois que des chercheurs ont démontré comment utiliser ce système d’administration de peptides modifié pour introduire des médicaments anticancéreux dans le cerveau dans le contexte d’une maladie, a déclaré Jimenez Macias.
« Nous avons montré pour la première fois que la liaison d’un médicament anticancéreux à un peptide macrocyclique pénétrant dans les cellules conduit à un dosage efficace chez la souris à plusieurs fois plus élevé que le médicament seul, ce qui peut prolonger considérablement la survie », a déclaré Jimenez Macias.
Selon l’étude, le taux de survie des souris traitées avec le peptide amélioré a augmenté de 50 %.
Lawler a exprimé son optimisme pour les études futures.
« Ce n’est que la première tentative », a déclaré Lawler. « Nous pensons qu’avec une optimisation et des ajustements supplémentaires du médicament et du système d’administration, nous devrions être en mesure d’améliorer le traitement et le taux de survie de manière assez significative. »
En plus de l’Université Brown et du Massachusetts Institute of Technology, les collaborateurs de l’étude comprenaient des chercheurs des laboratoires de neuro-oncologie Harvey Cushing du département de neurochirurgie du Brigham and Women’s Hospital et de la Harvard Medical School; l’Université Libre de Bruxelles à Bruxelles, Belgique ; et l’Université nationale Cheng Kung à Taïwan.
Les travaux ont été soutenus par le National Cancer Institute (R01-CA237063, R50-CA243706-02), la National Science Foundation (n° 1122374), le National Institute of Environmental Health Sciences (P30-ES00210) et les National Institutes of Health (R01-CA080024, P42-ES027707 et P30-ES002109).
