Des chercheurs de la Northwestern University sont tombés sur une fonction auparavant non observée d'une protéine trouvée dans les noyaux cellulaires de toute flore et faune. En plus d'exporter des matériaux hors du noyau, la protéine, appelée exportation-1 (également appelée XPO1 ou CRM1), semble jouer un rôle dans la promotion de la transcription des gènes, le processus qui crée des répliques d'ARN de volets d'ADN pour exprimer des gènes.
Les facteurs de transcription, qui régulent la transcription, peuvent également diriger les gènes pour interagir avec le complexe de pores nucléaires, qui sert de conduit pour les molécules pour se déplacer dans ou hors du noyau. Exportin-1, selon les chercheurs, constitue un lien entre les deux. En attachant les facteurs de transcription – et avec eux, des centaines de gènes – aux protéines de pores nucléaires, les gènes sont déplacés vers le bord du noyau, stimulant l'expression des gènes plus forte.
« Parce que l'exportin-1 est souvent surexprimé dans les cancers et la leucémie, ce travail soulève également la possibilité que cette fonction nouvellement découverte soit importante pour promouvoir la croissance du cancer », a déclaré le professeur de biosciences moléculaires, Jason Brickner, qui a dirigé l'étude. « Le travail fournit une explication moléculaire d'un phénomène que j'ai découvert il y a 20 ans – le mouvement des gènes vers la périphérie nucléaire lorsqu'ils sont allumés. »
Les 20 années de recherche de Brickner au Département des biosciences moléculaires du Weinberg College of Arts & Sciences de Northwestern se sont principalement concentrées sur la levure, un organisme qui, selon lui, est « un excellent modèle pour les cellules eucaryotes » car elle a de nombreuses caractéristiques dans son noyau qui sont présentes universellement dans tous les plantes, les animaux et les champignons. Parce que l'exportin-1 se trouve dans tous ces organismes, la façon dont elle interagit avec le génome peut être vraie dans tous les eucaryotes.
L'équipe interdisciplinaire et inter-institutionnelle a utilisé une variété de méthodes pour démêler les fonctions spécifiques d'Exportin-1 dans la levure en herbe, y compris le suivi des molécules uniques, la localisation de la chromatine dans les cellules vivantes, la cartographie à l'échelle du génome et la biochimie.
Les résultats inattendus, publiés aujourd'hui (20 mars) dans la revue Cellule moléculaire, pourrait aider d'autres scientifiques alors qu'ils cherchent à développer de nouveaux médicaments qui contrecarrent la croissance du cancer sans nuire à une fonction cellulaire saine.
L'exportin-1 est surexprimé dans de nombreuses leucémies et cancers. Parce qu'il se lie au génome, il peut modifier la transcription pour favoriser l'oncogenèse. Des inhibiteurs de l'exportin-1 sont donnés aux patients qui ne répondent pas aux chimiothérapies de première ou de deuxième intention. Mais ces thérapies sont très toxiques et ont de nombreux effets secondaires car ils bloquent toutes les exportations nucléaires, qui est une fonction essentielle des cellules. «
Tiffany GE, Northwestern Ph.D. étudiant et premier auteur
Une compréhension renouvelée du double rôle de la protéine introduit la possibilité que sa surexpression favorise le développement du cancer en améliorant l'expression des gènes responsables de la division cellulaire. L'inhibition de ce processus sans impact sur l'exportation nucléaire pourrait conduire à la production de meilleurs médicaments. Cependant, le rôle de l'exportin-1 dans la transcription est également essentiel et donnerait aux médicaments un effet similaire toxique, cependant, n'a pas encore été testé.
Avant que le développement de médicaments ne soit pris en compte, les chercheurs espèrent confirmer que l'interaction entre les facteurs de transcription et l'exportin-1 est généralisable entre les espèces, ainsi que mieux définir les spécificités de l'interaction moléculaire.
La recherche a été soutenue par les National Institutes of Health (subventions R35 GM136419, P41 GM109824, R01 GM112108, T32 NIGMS GM008061 et F32 GM153164) et une bourse prédoctorale de la National Science Foundation.
