La SLA, également connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, fait partie des troubles neurologiques les plus complexes : sans cesse évolutifs, universellement mortels et incurables même après plus d'un siècle et demi de recherche. Malgré de nombreux progrès, une question clé reste sans réponse : pourquoi les motoneurones, les cellules qui contrôlent les mouvements du corps, dégénèrent-ils alors que d’autres sont épargnés ?
Dans leur nouvelle étude, Kazuhide Asakawa et ses collègues ont utilisé l'imagerie à résolution unicellulaire chez le poisson zèbre transparent pour montrer que les gros motoneurones de la colonne vertébrale – qui génèrent de forts mouvements corporels et sont les plus vulnérables dans la SLA – fonctionnent sous une charge constante et intrinsèque de dégradation des protéines et des organelles. Ces neurones maintiennent des niveaux de base élevés d’autophagie, d’activité du protéasome et de réponse protéique déployée, ce qui suggère une lutte continue pour maintenir le contrôle de la qualité des protéines.
Surtout, l’équipe a découvert que ce fardeau est encore amplifié par la perte de TDP-43, une protéine dont le dysfonctionnement est lié à la plupart des cas de SLA. Initialement, l’accélération de la dégradation cellulaire semble protectrice, favorisant la croissance des axones. Mais avec le temps, cette réponse accrue au stress peut devenir dépassée, conduisant à la dégénérescence sélective qui caractérise la SLA.
Nos résultats suggèrent que la taille substantielle et la demande métabolique des gros motoneurones imposent un fardeau de dégradation constant. Cette pression intrinsèque aide à expliquer pourquoi ces neurones sont les premiers à dégénérer dans la SLA, et suggère de réduire le fardeau de la dégradation en tant que stratégie thérapeutique potentielle. »
M. Kazuhide Asakawa, auteur principal et chercheur principal à l'Institut national de génétique
L’étude fournit non seulement des preuves directes du stress protéostatique lié à la taille des cellules dans les neurones vulnérables, mais offre également un nouvel aperçu d’un vieux casse-tête en médecine : pourquoi la SLA cible sans relâche les motoneurones et reste si difficile à traiter.
