Premières données comparatives de l'encorafénib et des inhibiteurs de paradoxe dans le CRC mutant BRAF

Oncotarget Volume 11, numéro 34 présente la figure 1, « Modifications de la viabilité cellulaire induites par les inhibiteurs de BRAF,« par Pickles, et al. qui a rapporté que l'essai BEACON CRC a démontré un avantage de survie par rapport à la chimiothérapie pour une combinaison d'agents ciblés comprenant le puissant inhibiteur de BRAF encorafenib avec le cetuximab et le binimetinib.

La résistance à l'inhibition de BRAF dans le CRC provient en partie de la génération et de l'activation de dimères de RAF résultant en la réactivation de la voie MEK-ERK.

Les auteurs d'Oncotarget ont analysé si les briseurs de paradoxe réduisent la réactivation de la voie et ont donc une puissance accrue par rapport à l'encorafenib dans le CRC mutant BRAF.

Cependant, les courbes dose-réponse pour l'encorafénib et le PLX8394 étaient similaires et il n'y avait pas de différence significative dans le degré de réactivation de la voie.

À leur connaissance, ces données représentent les premières données comparatives de l'encorafénib et des inhibiteurs de paradoxe dans le CRC mutant BRAF.

Le Dr Gary W. Middleton de l'Institut d'immunologie et d'immunothérapie de l'Université de Birmingham a déclaré: « Environ 10% des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique (CRC) portent une mutation BRAF.« 

Récemment, les résultats de l'essai BEACON CRC ont démontré une amélioration de la survie des patients atteints de CRC chimio-réfractaire BRAF mutant pour l'association de l'inhibiteur de BRAF encorafenib avec l'inhibiteur de l'EGFR cetuximab et l'inhibiteur de MEK binimetinib par rapport au groupe témoin du cétuximab et du traitement à base d'irinotécan .

L'ajout de l'inhibition de l'EGFR et du MEK au squelette de l'inhibiteur de BRAF est basé sur l'activation du RAS observée après l'inhibition de BRAF.

L'encorafenib est un inhibiteur de BRAF du groupe 1 qui inhibe sélectivement les monomères actifs de BRAF.

Ce phénomène provoque la réactivation de la voie et la résistance à l'inhibition de BRAF dans les cellules mutantes BRAF et l'activation de la voie paradoxale dans les cellules de type sauvage BRAF.

PLX8394 est un inhibiteur de BRAF brise-paradoxe qui inhibe la dimérisation de BRAF et qui n'entraîne pas d'activation paradoxale dans les cellules de type sauvage BRAF.

L'équipe de recherche de Middleton a conclu dans son article de recherche Oncotarget qu'ils ont montré que la stratégie d'utilisation d'un inhibiteur de BRAF brise-paradoxe tel que PLX8394 afin de réduire la réactivation de la voie par dimérisation réduite de RAF dans le CRC mutant BRAF est aussi efficace que les inhibiteurs optimaux du groupe 1 tels que comme encorafenib.

Le degré de réactivation de la voie est probablement similaire en raison de l'incapacité de PLX8394 à inhiber la formation d'homodimère CRAF et l'activation par PLX8394 de ces dimères.

Comme pour le développement clinique continu de l'inhibition de BRAF dans les cancers mutants de BRAF, l'activité de PLX8394 doit être étudiée dans le cadre d'une association avec d'autres médicaments qui limitent la réactivation de la voie, tels que les inhibiteurs de MEK et d'EGFR.

Cependant, la stratégie générale de ciblage de la dimérisation de RAF dans les cancers colorectaux mutants RAS / RAF est peu susceptible de transformer qualitativement les résultats avec des thérapies ciblées sans une attention appropriée à la biologie unique du CRC mutant BRAF et KRAS.

L'absence de réponses objectives confirmées dans le CRC mutant BRAF, contrairement au mélanome, à l'inhibiteur dimère RAF lifirafenib qui inhibe toutes les isoformes de RAF ainsi que EGFR et KRAS soutient cette hypothèse.