Profil d'anticorps et séroprévalence estimée dans l'infection au COVID-19

Les études sérologiques sont essentielles pour comprendre les réponses immunitaires spécifiques aux agents pathogènes et éclairer les mesures de santé publique. Une réponse anticorps robuste indique une réponse immunitaire adaptative élevée, avec la construction d'une mémoire immunologique et la prévision d'une récupération rapide d'une infection répétée.

Cependant, il n'est pas facile d'arriver à de tels résultats en utilisant des tests non standardisés. Une nouvelle étude suédoise publiée sur le serveur de pré-impression medRxiv * en juillet 2020 décrit les résultats de l'utilisation de tests d'anticorps anti-spike très sensibles et spécifiques dans une cohorte de patients atteints de COVID-19 sur une plage de gravité de la maladie.

Étude: Phénotypes d'anticorps associés à la maladie et estimations probabilistes de la séroprévalence lors de l'émergence du SRAS-CoV-2. Crédit d'image: Kateryna Kon / Shutterstock

Les problèmes des tests actuels

Les données actuellement disponibles sur la séroprévalence souffrent de l'utilisation d'antigènes commerciaux basés sur la protéine de pointe virale, qui peuvent détecter des anticorps à réaction croisée, peuvent manquer de faibles niveaux d'anticorps ou ne pas avoir les épitopes essentiels pour la détection d'anticorps spécifiques. La présente étude est donc basée sur un test ELISA développé par les chercheurs basé sur un trimère de pointe (S) étroitement identique à la protéine native et stabilisé à l'état de préfusion, ainsi que du domaine de liaison au récepteur (RBD) et la protéine nucléocapside (N).

L'étude: anticorps chez les patients et séroprévalence communautaire

L'étude visait à évaluer le niveau d'anticorps antiviraux chez les patients et les principaux groupes communautaires. Afin d'arriver à une estimation plus précise de la séroprévalence, les chercheurs ont choisi un grand nombre de contrôles historiques, à près de 300, constitués d'échantillons de sang prélevés avant la pandémie et de 20 individus positifs pour les coronavirus endémiques (ECV). Ils ont formé des algorithmes probabilistes pour traiter les données de la population de patients.

Les enquêteurs utilisent le fait que la Suède a laissé la pandémie se propager avec une relative liberté, étant donné qu'aucun verrouillage n'a été imposé. Cela permet une compréhension unique de la façon dont l'immunité se développe dans cette population.

Ils ont analysé les niveaux d'IgM, d'IgG et d'IgA en plus des tests de neutralisation in vitro, en les cartographiant à la gravité clinique. La population analysée comprend une population de 105 patients atteints de COVID-19, ainsi que 900 femmes enceintes entre les semaines 14 et 25 et 1000 donneurs de sang.

Le premier représente une population à haut risque ainsi qu'une population qui a une réponse immunitaire exceptionnelle. Les seconds sont généralement des individus actifs et en âge de travailler, avec une bonne compréhension des principes de santé.

Validation du test

Dans le test de validation, tous les patients étaient positifs pour les IgG anti-S et presque tous pour les IgG anti-RBD à des titres inférieurs. Parmi les témoins négatifs, deux patients avec une positivité ECV étaient à plusieurs reprises IgM positifs pour les protéines N et S. Deux donneurs prépandémiques (2019) étaient faiblement positifs pour l'IgM à la protéine S.

Cela a montré que les niveaux d'IgG différaient jusqu'à 1000 fois entre les individus positifs, avec des titres similaires pour les IgG anti-S et anti-N. Les titres anti-RBD étaient inférieurs. Environ un dixième n'avait pas d'IgG détectable contre la protéine N, comme le montrent également des études antérieures.

Réponses des patients aux anticorps

L'étape suivante a consisté à dépister tous les patients, en trouvant de fortes réponses IgG anti-S et anti-RBD chez 97% d'entre eux. Dans les groupes donneurs et enceintes, les anticorps n'étaient présents que dans un sous-ensemble et avec une variation marquée entre les individus. Certains ont montré des titres d'anticorps comparables à ceux des patients COVID-19, et certains seulement des niveaux comparables au haut de gamme de la plage de contrôle 2019. Celles-ci ont été appelées «répondeurs faibles». C'est la catégorie qui crée de la confusion dans tout test qui repose sur une valeur seuil prédéterminée.

Les titres d'IgM et d'IgA n'étaient pas aussi forts ni aussi cohérents que les réponses IgG. Cependant, les titres d'anticorps étaient significativement corrélés à la sévérité clinique dans trois catégories, à savoir, non hospitalisé ou catégorie 1, hospitalisé ou catégorie 2, et soins intensifs sous ventilation mécanique, catégorie 3.

Premièrement, les titres anti-S liés aux titres anti-RBD dans tous les isotypes d'anticorps. Deuxièmement, des niveaux plus élevés de tous les isotypes étaient corrélés à la gravité de la maladie. La corrélation la plus significative était avec les titres d'anticorps IgA spécifiques, des niveaux plus élevés indiquant une infection muqueuse accrue.

Les titres d'IL-6 ont également augmenté avec la gravité clinique, car cette cytokine favorise la production d'anticorps et est considérée comme dérégulée dans les maladies métaboliques ainsi que dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), qui augmentent tous deux le risque de décès dans le COVID-19. Les niveaux d'IgA anti-RBD spécifiques étaient également plus faibles chez les femmes dans l'ensemble.

Les chercheurs concluent: « La gravité a montré la relation la plus cohérente avec n'importe quelle mesure et était le principal moteur des niveaux d'Ig. » L'âge avancé augmentait le risque de gravité. L'IL-6 n'était pas corrélée aux titres d'IgM, ce qui indique que cette cytokine indique une évolution de la maladie plus prolongée. Les titres d'IgA et d'IL-6 étaient trois fois et dix fois plus élevés dans la maladie grave que chez les patients non hospitalisés. De faibles niveaux d'IgA ont été trouvés chez un dixième des donneurs sains à partir de 2020.

Les IgG sont restées positives deux mois après le début de la maladie ou datant de la première PCR positive, mais les IgM et les IgA ont diminué comme prévu. Les tests le long d'une chronologie ont montré que les niveaux les plus élevés des trois isotypes se produisaient le long de la même trajectoire, bien que tous ne se soient pas toujours développés. L'isotype le plus souvent absent de la catégorie 1/2 était l'IgA.

Tests de neutralisation

Des réponses d'anticorps neutralisants ont été observées chez tous les patients et tous les donneurs positifs aux anticorps sur une plage de titres. La liaison aux anticorps était fortement corrélée au titre de neutralisation. Les niveaux d'anticorps neutralisants les plus élevés étaient dans la catégorie 3. Les titres d'IgG anti-RBD étaient les plus fortement liés à l'activité neutralisante.

Séroprévalence communautaire

Les chercheurs ont fixé leur valeur seuil après avoir pris en compte le grand nombre d'échantillons à faible réactivité. Ils ont prélevé au hasard 20 échantillons témoins négatifs parmi les ~ 300 donneurs de 2019 et ont calculé la séroprévalence chez les donneurs et les femmes enceintes aux semaines 17 à 19 de la pandémie. Ils ont constaté que 5,7% à 8,7% des échantillons étaient positifs, ce qui est une différence de plus d'un tiers.

Les faibles répondeurs sont probablement le résultat des interactions des gènes, de l'état de santé antérieur, des taux sériques totaux d'Ig et de protéines et du test utilisé – ainsi que du niveau d'anticorps dans l'échantillon à tester. Sur la base des tests actuels, ils ont identifié une séroprévalence de 7,7% chez tous les donneurs sains testés deux mois après le pic de mortalité le plus élevé en Suède.

Le cours de la courbe

Le modèle probabiliste utilisé pour évaluer la vraie positivité d'un échantillon donné est basé sur une analyse bayésienne. Ils ont constaté une forte augmentation initiale de la positivité, qui a ensuite ralenti au cours des semaines 17 à 25, pour atteindre environ 7,2% au dernier moment mesuré.

Ils ont comparé cela aux approches d'apprentissage automatique et ont trouvé le même modèle. C'était particulièrement le cas lorsque la séroprévalence était prédite à l'aide du même modèle bayésien, qui suivait la trajectoire des décès dans le comté de Stockholm, mais avec 2,5 semaines de retard.

Les chercheurs commentent: « L'occupation et les décès en USI sont un meilleur indicateur de la propagation virale que les diagnostics PCR +, qui dépendent fortement du nombre de tests effectués. »

Implications et applications

La découverte selon laquelle la séroprévalence peut prédire le cours de la trajectoire de mortalité permettra aux chercheurs de calculer le taux de létalité en fonction de la séroprévalence. L'étude peut également aider à identifier les individus qui devraient être retestés ou étudiés plus en profondeur en identifiant la probabilité de positivité.

Les chercheurs concluent: « L'immunité humorale au virus se développe lentement dans ces populations malgré une propagation considérable du virus dans la communauté. » Cela montre que même sans verrouillage, la production d'anticorps au sein de la population pour atteindre les niveaux d'immunité collective prendra beaucoup de temps et nécessitera des niveaux d'infection beaucoup plus massifs, et bien sûr, un nombre proportionnellement plus élevé de cas graves et de décès.

Cela aidera également à décider comment gérer les épidémies futures et motivera l'effort pour découvrir les facteurs génétiques et environnementaux qui déterminent les réponses individuelles des anticorps à un pathogène.

*Avis important

medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.