Avec les progrès de la biologie moléculaire qui informent les développements récents de la vaccinologie, de la thérapie génique et d’autres domaines de la médecine, les adénovirus humains (HAdV) ont joué un rôle primordial dans la recherche médicale. Une revue récente dans Tendances en médecine moléculaire examine les promesses des HAdV, leurs dangers potentiels et les défis futurs.
Sommaire
Introduction
Les HAdV n’infectent que les humains, un schéma commun à ces virus hautement spécifiques à l’espèce. Tous les vertébrés sont sensibles à ces virus contenant de l’ADN double brin non enveloppé (ADNdb).
Les HAdV ont sept protéines de capside, trois majeures et quatre mineures, et ont été regroupées en sept espèces, totalisant 110. Cette classification est à la fois génotypique et phénotypique. Différents HAdV infectent différents tissus, entraînant des variations dans les caractéristiques cliniques de l’infection.
Les HAdV sont utilisés pour la recherche médicale depuis environ 70 ans, avec une multitude de données disponibles sur ces minuscules particules. Cela donne confiance aux scientifiques qui utilisent ces virus comme vecteurs pour diverses applications, notamment l’administration de vaccins ou la thérapie génique.
Chronologie des connaissances liées à HAdV
Les HAdV ont été isolés pour la première fois en 1953 à partir de tissus amygdaliens et adénoïdes de personnes en bonne santé. L’année suivante, ils ont été trouvés chez des militaires souffrant d’une maladie respiratoire aiguë, marquant le premier agent pathogène de ce type isolé depuis les années 1930, lorsque le virus de la grippe a été découvert.
On a alors découvert qu’il avait un potentiel oncogène chez certaines espèces. Il a été utilisé pour créer une nouvelle lignée cellulaire pour la recherche biomédicale, mais a également déclenché une longue campagne de vaccination pour le personnel militaire américain. Destiné à contrôler les maladies respiratoires à large diffusion, il a remarquablement bien réussi jusqu’en 1996-1999, date à laquelle il a été interrompu pour des raisons non médicales. De nouvelles épidémies répétées ont conduit à la reprise de la vaccination militaire en 2011.
En 1993, il a été utilisé pour la délivrance thérapeutique du gène CFTR dans la mucoviscidose, le premier gène humain efficace à être utilisé in vivo pour la thérapie génique humaine. Sa caractérisation a également conduit à l’importante découverte de l’épissage de l’acide ribonucléique messager (ARNm), qui a remporté le prix Nobel en 1993.
En 1999, un décès lié à un essai de thérapie génique est survenu, ce qui a freiné la poursuite des recherches dans ce domaine. Une souche C5 a donné naissance au premier virus oncolytique approuvé en 2005. Près de 200 essais sont en cours sur des thérapies et des vaccins à base d’adénovirus.
C’est en 2020 que le premier vaccin à adénovirus a été homologué, contre le virus Ebola, pour une utilisation dans des circonstances exceptionnelles. Plusieurs autres ont été développés l’année suivante pour être utilisés dans la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) en cours.
Variantes émergentes
Le HAdV n’est pas saisonnier et se propage rapidement au sein de groupes au sein d’installations fermées ou séparées, y compris les casernes, les hôpitaux ou même les garderies. La plupart d’entre eux passent inaperçus, mais quelques-uns ont retenu l’attention en raison de la gravité de la maladie et de certains décès parmi les personnes immunodéprimées ou fragiles du groupe. Certaines personnes sans maladie connue et avec un système immunitaire normal sont également décédées de ces infections, bien que rarement.
Cela a conduit à l’identification de certains recombinants et de nouveaux variants parmi les HAdV. Cela introduit une diversité génétique, qui pourrait favoriser la transmission ou la virulence en introduisant de nouveaux traits fonctionnels.
De nouvelles variantes endémiques ont commencé à être identifiées, dont HAdV-B14p1 au début des années 2000 et B55 en 2006. Ce dernier est un cheval de Troie, incorporant un épitope neutralisant B11 et un squelette B14 pathogène. Il a attiré l’attention en raison de la fréquence inhabituellement élevée de pneumonie et de détresse respiratoire aiguë chez les personnes apparemment en bonne santé, avec des taux de mortalité plus élevés que prévu, par rapport à la souche parentale B14.
De même, le variant B55 est issu de la recombinaison des souches B11 et B14 et présente une pathogénicité accrue.
Peu de temps après, en 2013, la souche E4 a été reconnue comme étant d’origine interspécifique zoonotique. Récemment, cette souche s’est avérée avoir acquis des mutations de gain de fonction ajoutant un motif de réplication clé, le facteur nucléaire 1 (NF-1), absent dans la souche parentale E4 mais nécessaire pour une réplication efficace dans les cellules hôtes humaines.
Cela permet à la nouvelle variante de mieux se répliquer et d’améliorer la transmission, expliquant la propagation mondiale de l’E4 ces derniers temps. Encore une fois, le mutant de délétion du gène E1B-19K pourrait augmenter la réponse inflammatoire à l’infection par HAdV.
D’autres HAdV zoonotiques sont également signalés, et certains chercheurs suggèrent que des sauts interespèces humains-animaux répétés se produisent avec plusieurs recombinaisons.
Dans l’ensemble, un accent croissant a été mis sur l’exploration du potentiel des AdV non humains à franchir les barrières des espèces et sur la compréhension de leurs interactions avec le système immunitaire humain..”
Détection des HAdV
La technologie de référence pour le typage HAdV est le test d’amplification des acides nucléiques (NAAT) par réaction en chaîne par polymérase (PCR), qui permet également de surveiller les variantes émergentes. Cependant, les méthodes actuelles ont leurs limites, appelant au séquençage de nouvelle génération et au séquençage du génome entier (WGS), couplé à une analyse phylogénétique, pour des informations épidémiologiques sur les épidémies et le contrôle des infections.
Pendant ce temps, certains scientifiques ont montré que le virus peut quitter les cellules infectées après réplication à la fois par des méthodes lytiques et non lytiques, ce qui pourrait conduire à des résultats cliniques assez différents.
Importance clinique
Les HAdV sont largement considérés comme des agents infectieux inoffensifs, mais peuvent provoquer des infections dangereuses chez les personnes dont l’immunité est immature ou affaiblie. Il peut s’agir de nouveau-nés ou de personnes très âgées, de personnes souffrant de maladies respiratoires ou cardiaques chroniques et de personnes dont l’immunité est affaiblie en raison de diverses maladies ou de la prise de médicaments immunosuppresseurs.
À l’inverse, avec une immunité affaiblie, l’infection peut devenir grave, provoquant une hépatite ou une pneumonie, qui peut finalement être mortelle dans une faible proportion de cas. L’HAdV peut également provoquer une kératoconjonctivite épidémique (EKC), le plus souvent due à la variante D8. La CEK est hautement contagieuse et grave et peut prendre des mois ou des années pour disparaître complètement. Dans certains cas, la vision peut être altérée de façon permanente.
Huit infections à HAdV sur dix surviennent avant l’âge de cinq ans. Les infections respiratoires aiguës nécessitant une hospitalisation sont généralement dues aux souches B3 et B7, en particulier ces dernières, qui se répliquent plus rapidement et provoquent une libération plus importante de cytokines inflammatoires et une inflammation des voies respiratoires.
De nouvelles éclosions de HAdV ont été attribuées à des variantes plus virulentes, provenant souvent de sources animales (infections zoonotiques) ou d’une recombinaison d’adénovirus humains et animaux. Cela pourrait conduire à des maladies plus graves, pour lesquelles le monde est mal équipé sans antiviraux ou vaccins approuvés pour un usage clinique ou largement disponibles.
Par exemple, l’hépatite pédiatrique est suspectée d’être due à la co-infection par le HAdV et le virus adéno-associé (AAV), ce dernier étant le véritable agent pathogène dans ce cas.
Presque tous les humains sont infectés au moins une fois au moment où ils terminent leur sixième année de vie. Ces infections, notamment à HAdV A et D, sont bénignes ou asymptomatiques. Ces infections représentent un dixième des infections respiratoires infantiles, principalement dues aux types 1 à 7 du HAdV.
La propagation du virus est respiratoire, via des gouttelettes ou une contamination de surface, y compris directement à l’œil pour provoquer une kératoconjonctivite ; ou par transmission féco-orale, y compris par la nourriture et l’eau. Le délai avant la maladie clinique varie entre deux jours et deux semaines.
La réponse immunitaire
Une réponse immunitaire robuste conduit généralement à une résolution complète en une semaine ou dix jours. Cela implique une immunité humorale et cellulaire innée, ainsi qu’une immunité adaptative. L’immunité innée provoque la libération de cytokines inflammatoires, déclenchant des réponses antivirales dans les cellules voisines tout en empêchant l’entrée virale et en améliorant la phagocytose des particules virales. Une inflammation excessive peut être liée à une pneumonie sévère consécutive à une infection par HAdV.
La présence de cellules T à réaction croisée est importante lors du développement de vecteurs AdV qui résisteront à l’inactivation par les défenses immunitaires de l’hôte. La mémoire immunitaire innée, ou immunité entraînée, médiée par des macrophages à mémoire largement protectrice, est soupçonnée d’empêcher la réinfection par HAdV.
Même après la guérison clinique, le virus peut être éliminé de l’intestin et des voies respiratoires pendant plus de 50 jours, les personnes immunodéprimées présentant une excrétion encore plus prolongée. Les enfants atteints de pneumonie à HAdV ont excrété HAdV-B7 et -B3 pendant ~ 100 et ~ 50 jours, respectivement.
Cela différencie le HAdV des autres virus respiratoires chez les enfants, comme le virus de la grippe, qui est excrété pendant 18 jours en moyenne, et le virus respiratoire syncytial à seulement quatre jours. Il souligne également la nécessité d’une mise en œuvre plus prolongée des mesures de contrôle des infections dans les hôpitaux et la communauté lors de telles épidémies.
Une infection dormante ou subclinique est également connue, en particulier chez les personnes immunodéprimées, avec une maladie virale disséminée dans les tissus adéno-amygdaliens, l’intestin et d’autres tissus. Cela peut affecter les résultats cliniques tels que les maladies pulmonaires chroniques, les maladies cardiaques ou même les réactions immunologiques telles que la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD).
Traitement
Malgré leur toxicité considérable, il n’existe pas d’antiviraux spécifiques pour l’infection par le HAdV, les médicaments à large spectre étant utilisés pour tous les avantages qu’ils offrent. Pour cette raison, les patients à haut risque sont systématiquement surveillés pour une infection par le HAdV après une greffe de cellules souches.
Les nouvelles approches thérapeutiques incluent la réorientation des médicaments, le potentiel de la thérapie par cellules T spécifique à ce virus et les anticorps monoclonaux.
Conclusion
Alors que le HAdV peut être un agent pathogène inoffensif pour beaucoup, pour certains, il peut devenir un redoutable prédateur..”
C’est aussi un partenaire précieux pour les scientifiques médicaux.
Alors que l’étendue et la gravité de la maladie à HAdV deviennent plus apparentes, une surveillance collaborative mondiale est nécessaire pour détecter et contrôler les épidémies. Le mécanisme de la maladie et de la transmission, les résultats en termes de réponse de l’hôte et les nouvelles stratégies de prévention et de traitement sont des domaines de recherche qui doivent être abordés.
