Des chercheurs de l’hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont identifié des variantes d’une molécule chaperonne qui optimise la liaison et la présentation d’antigènes étrangers dans la population humaine, ce qui pourrait ouvrir la porte à de nombreuses applications où une présentation robuste au système immunitaire est importante, y compris les cellules thérapie et immunisation. Les résultats ont été publiés aujourd’hui dans Avancées scientifiques.
Les protéines du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (MHC-I) se trouvent à la surface des cellules de tous les vertébrés à mâchoires et jouent un rôle essentiel dans le système immunitaire. Le MHC-I affiche des fragments peptidiques de protéines de l’intérieur de la cellule à la surface de la cellule, les « présentant » efficacement au système immunitaire, qui scanne constamment le corps à la recherche d’antigènes étrangers ou toxiques. Lorsque des peptides étrangers sont identifiés, ils déclenchent une cascade qui permet aux lymphocytes T cytotoxiques d’éliminer les intrus.
Pour qu’un peptide soit présenté au système immunitaire, il doit être chargé sur une protéine MHC-I repliée. Plusieurs molécules facilitent ce processus, y compris des protéines connues sous le nom de chaperons moléculaires, qui aident au repliement du CMH-I. La tapasine et une molécule similaire connue sous le nom de TAPBPR sont toutes deux des chaperons moléculaires qui facilitent le repliement du CMH-I et le chargement des peptides. Parce que TAPBR fonctionne indépendamment en dehors du complexe de chargement de peptides, il est bien adapté aux applications cliniques qui impliquent l’échange de peptides, telles que le chargement de peptides immunogènes sur des molécules MHC-I et la génération de bibliothèques pour détecter les lymphocytes T qui reconnaissent les peptides ou les antigènes infectés. ou des cellules cancéreuses.
Cependant, l’échange de peptides médié par TAPBPR n’a jusqu’à présent fonctionné que pour un ensemble limité d’allotypes communs de MHC-I humain, connu sous le nom d’antigène leucocytaire humain (HLA), qui a limité l’utilisation plus large de ces technologies dans les applications biomédicales. Au fil du temps, les sous-types HLA, qui comprennent HLA-A, HLA-B et HLA-C, ont évolué de telle sorte que tous les allèles n’interagissent pas aussi bien avec TAPBPR. Cela a été un obstacle au développement et à l’amélioration de nouvelles thérapies à l’aide de chaperons moléculaires, car certains allotypes HLA n’interagissent pas avec ces molécules.
Pour résoudre ce problème, les chercheurs du CHOP ont analysé trois protéines TAPBPR différentes : une humaine, une de poulet et une de souris. Ils ont découvert que, contrairement au TAPBPR humain, le TAPBPR de poulet a co-évolué avec ses gènes de classe I, de sorte qu’il conserve une affinité élevée entre les allotypes du CMH-I. Dans leur analyse, ils ont découvert que le TAPBPR de poulet était capable de réagir avec plusieurs allotypes HLA, dont beaucoup n’étaient pas capables de se lier au TAPBPR humain. Ils ont également démontré que TAPBPR stabilise le sillon vide du MHC-I dans une conformation « ouverte », augmentant son affinité pour le chargement des peptides.
Simultanément, en étroite collaboration avec des chercheurs de l’Université de l’Illinois dirigés par Erik Procko, PhD, l’équipe de recherche a utilisé un balayage mutationnel profond pour caractériser les effets de centaines de mutations ponctuelles sur le TAPBPR humain et a trouvé une variante qui imite la séquence du poulet. Comme le poulet TAPBPR, cette variante a amélioré l’échange de peptides à travers une large gamme de types HLA.
« Bien que la nature hautement polymorphe des molécules du CMH-I rende difficile la conception de chaperons » universels « , notre équipe de recherche a démontré qu’un orthologue de poulet de TAPBPR et une variante humaine avec des ajustements mineurs pourraient améliorer l’échange de peptides entre plusieurs HLA pertinents pour la maladie, » a déclaré l’auteur principal Nikolaos G. Sgourakis, PhD, professeur agrégé au Centre de médecine computationnelle et génomique de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie.
Ces orthologues TAPBPR pourraient être utilisés dans divers contextes immunothérapeutiques du cancer pour réduire le répertoire de peptides et augmenter l’immunogénicité. Les connaissances acquises par nos études peuvent guider la conception de variantes TAPBPR conçues avec une spécificité HLA et une efficacité catalytique sur mesure pour les applications d’échange de peptides à la fois in vitroet in vivo. »
Nikolaos G. Sgourakis, auteur principal et professeur agrégé, Centre de médecine computationnelle et génomique, Hôpital pour enfants de Philadelphie
