Une différence métabolique petite mais significative entre les cellules tumorales pulmonaires humaines et de souris a été découverte par les chercheurs de Weill Cornell Medicine, expliquant une divergence dans les résultats des études précédentes et pointant vers de nouvelles stratégies pour développer des traitements contre le cancer.
L’ouvrage, publié le 30 janvier dans Découverte du cancer, se concentre sur l’adénocarcinome pulmonaire, un cancer courant mais souvent difficile à traiter que les chercheurs étudient depuis longtemps dans des modèles murins. Cependant, ces modèles ne correspondaient pas tout à fait aux observations cliniques humaines dans certains cas. Le nouveau document montre pourquoi; une mutation génétique spécifique a des effets opposés sur la croissance tumorale chez les souris et les humains.
L’inspiration pour le projet remonte à plus d’une décennie, lorsque le co-auteur principal, le Dr Benjamin Stein, maintenant instructeur de biologie du cancer en médecine à Weill Cornell Medicine, étudiait le rôle du suppresseur de tumeur LKB1 dans le métabolisme en tant qu’étudiant diplômé. . Chez la souris, les tumeurs contenant des mutations dans deux gènes clés, KRAS et TP53, peuvent devenir beaucoup plus agressives en acquérant une mutation dans le troisième gène, LKB1. « Mais les données cliniques ont montré que les trois mutations ne coexistent pas vraiment avec une fréquence élevée chez l’homme », a déclaré le Dr Stein. Au début de sa nomination postdoctorale dans le laboratoire du co-auteur principal, le Dr Lewis Cantley, ancien directeur du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine, le Dr Stein a décidé de se concentrer sur le décodage de cette différence.
À l’époque, le co-auteur principal, le Dr John Ferrarone, réfléchissait à la même observation dans les données cliniques humaines voisines, en tant que boursier en oncologie médicale travaillant dans le laboratoire du co-auteur principal, le Dr Harold Varmus, professeur à l’Université Lewis Thomas de Médecine et membre du Meyer Cancer Center. « Mon intérêt principal pour ce projet était plus d’un angle clinique, donc j’étais intéressé à savoir s’il y avait un moyen d’exploiter potentiellement les tumeurs avec ces mutations courantes », a déclaré le Dr Ferrarone, qui est maintenant instructeur en médecine à Weill Cornell .
En collaboration avec le Dr Varmus, le Dr Cantley, qui est maintenant au Dana Farber Cancer Center, et d’autres collaborateurs de Weill Cornell et d’autres institutions, les chercheurs se sont lancés dans une plongée profonde dans la façon dont les produits des trois gènes se comportent dans modèles de souris et cellules humaines en culture. Le groupe a utilisé des techniques allant de la pointe du génie génétique, de la protéomique, de la métabolomique et des modèles murins aux expériences classiques de biochimie et de biologie cellulaire.
« L’utilisation de plusieurs approches au niveau génétique, protéique et métabolite nous a permis d’obtenir une compréhension plus complète de ce qui se passait au sein de chaque espèce, puis d’essayer de faire une corrélation croisée et de disséquer où se trouvaient les disparités entre les deux », a déclaré le Dr. Stein.
L’approche multidisciplinaire a mis en évidence une différence cruciale dans la régulation du métabolisme du glucose entre les souris et les humains pilotée par LKB1, en raison de légères différences dans la régulation des deux espèces de l’enzyme métabolique triose phosphate isomérase (TPI1). En conséquence, les tumeurs de souris porteuses de mutations dans KRAS et TP53 acquièrent également un avantage métabolique significatif en mutant LKB1. Mais, chez l’homme, la mutation de LKB1 dans le même contexte semble nuire aux cellules tumorales car elles ne peuvent plus réguler le TPI1 et le métabolisme du glucose. Cela explique pourquoi les trois mutations se produisent rarement ensemble dans les cancers humains.
Ces résultats suggèrent une nouvelle stratégie pour attaquer les adénocarcinomes pulmonaires : cibler la voie métabolique LKB1 contrôle. « La suppression d’une enzyme régulatrice principale peut avoir des effets très néfastes, de sorte que les discussions portent maintenant davantage sur la descente en aval et le ciblage d’autres molécules », a déclaré le Dr Stein.
Néanmoins, lui et le Dr Ferrarone sont optimistes quant au travail qui guidera les futurs efforts de découverte de médicaments. Les nouvelles découvertes constituent également une mise en garde pour les chercheurs qui s’appuient fortement sur des modèles de souris pour cribler des candidats-médicaments, car des composés qui pourraient bien fonctionner contre les cancers humains pourraient en fait être manqués dans les modèles de tumeurs murines actuels.
