Réutilisation des immunosuppresseurs pour gérer COVID-19

Il peut sembler paradoxal de suggérer que l'immunosuppression pourrait jouer un rôle dans la gestion de COVID-19. L'option thérapeutique apparemment logique pour cette maladie serait un antiviral. Malheureusement, la réutilisation des thérapies antivirales s'est révélée décevante jusqu'à présent, et les preuves pour soutenir leur utilisation de routine dans COVID-19 font actuellement défaut.

Bien que la norme de soins actuelle pour la plupart des personnes atteintes de COVID-19 soit favorable, un sous-ensemble de patients devient gravement malade avec un état hyperinflammatoire potentiellement mortel appelé syndrome de libération de cytokines. Cet état clinique est difficile à prévoir à l'avance. Lorsqu'il se produit, il se caractérise par une aggravation rapide du dysfonctionnement multiorganique, y compris une insuffisance respiratoire et une coagulopathie cliniquement distinctive impliquant une immunothrombose du système vasculaire pulmonaire. Les antigènes présentés par les cellules infectées activent le système immunitaire inné et adaptatif. La régulation incontrôlée à la hausse des cellules immunitaires conduit à une augmentation des cytokines pro-inflammatoires, y compris l'interleukine-6 ​​et l'interleukine-1. Cela augmente à son tour la perméabilité vasculaire et le recrutement de cellules inflammatoires dans le parenchyme pulmonaire, provoquant une lésion pulmonaire aiguë et une insuffisance respiratoire ultérieure. Comme une myriade de molécules pro-inflammatoires et de marqueurs inflammatoires sont impliqués à la fois dans la réponse immunitaire typique à l'infection et dans cet état hyperinflammatoire et hypercoagulable, les principaux moteurs de l'inflammation et de la mortalité dans le COVID-19 sévère sont controversés. En tant que tel, l'avantage de traiter cet état hyperinflammatoire n'a pas encore été complètement établi dans COVID-19.

Chez les patients atteints de COVID-19 sévère, la mortalité est importante au cours de la deuxième semaine de maladie, malgré de nombreuses études décrivant une baisse progressive du nombre de virus. Cela peut expliquer en partie le manque de succès des antiviraux. Dans cette situation, les dommages d'origine immunitaire, tels que le syndrome de libération de cytokines, peuvent être à l'origine de la mortalité. Par conséquent, la reconnaissance précoce et l'initiation rapide de l'immunosuppression peuvent bénéficier à ces patients.

Le syndrome de libération des cytokines est un phénomène connu, et des syndromes physiopathologiques similaires existent dans les maladies auto-immunes telles que l'arthrite juvénile idiopathique systémique et la maladie de Still de l'adulte. Il est également rencontré comme une complication de la thérapie par les cellules chimériques des récepteurs antigéniques T (cellules CAR T) utilisée pour les tumeurs malignes hématologiques.

Les voies induites par l'interleukine-6 ​​et l'interleukine-1 jouent un rôle central dans le syndrome de libération de cytokines associé au COVID-19 et dans d'autres syndromes de libération de cytokines précédemment reconnus. Les thérapies ciblant ces voies comprennent le tocilizumab (un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-6) et l'anakinra (un antagoniste des récepteurs de l'interleukine-1). Ceux-ci sont tous deux enregistrés par la Therapeutic Goods Administration (TGA) pour les maladies auto-immunes de type syndrome de libération de cytokines telles que l'arthrite juvénile idiopathique systémique. Anakinra a déjà été utilisé dans le traitement du syndrome d'activation des macrophages, un syndrome de libération de cytokines associé à des maladies auto-immunes. Le tocilizumab est homologué pour la prise en charge du syndrome de libération de cytokines secondaire à la thérapie par cellules T CAR. La possibilité d'adopter ces thérapies immunosuppressives dans COVID-19 est étayée par les premières données issues d'études observationnelles. Cependant, ces médicaments nécessitent la même prudence que toute prescription hors AMM et expérimentale dans COVID-19 jusqu'à ce qu'ils soient validés dans les essais cliniques.

Tous les médicaments immunosuppresseurs ne tiennent pas la même promesse. Alors que les corticostéroïdes systémiques sont des immunosuppresseurs efficaces, les flambées précédentes et actuelles suggèrent que leurs effets physiologiques plus larges conduisent à des bénéfices incertains et à des dommages potentiels. En conséquence, ils sont évités dans les soins de routine, sauf indication contraire reconnue. La colchicine a également suscité un intérêt en raison de son effet sur la voie bêta de l'interleukine-1 médiée par l'inflammasome qui fait partie de la réponse immunitaire innée. Cependant, son utilisation dans COVID-19 reste à prouver. Le baricitinib, un inhibiteur de la Janus kinase utilisé pour la polyarthrite rhumatoïde, a été identifié par un exercice d'apprentissage automatique comme pouvant réduire l'entrée virale dans les cellules dans COVID-19, mais n'a actuellement aucune utilisation établie dans le syndrome de libération de cytokines.

Il existe d'importantes distinctions entre la réaffectation rationnelle de l'immunosuppression dans COVID ‑ 19 et d'autres thérapies expérimentales largement discutées. Le tocilizumab fait déjà partie de la gestion factuelle du syndrome de libération de cytokines induit par les cellules CAR T, une condition qui partage des similitudes pathologiques. En revanche, les stratégies antivirales proposées qui incluent la chloroquine, l'hydroxychloroquine et l'ivermectine dépendent de nouveaux mécanismes d'action et de preuves de faible qualité, tout en soulevant des problèmes de sécurité importants.

COVID-19 représente une menace à multiples facettes nécessitant une approche de traitement multimodale et stratifiée, pouvant passer des approches ciblées par virus au début de la maladie à l'immunomodulation dans les maladies à médiation immunitaire à début tardif. L'exemple de l'inhibition de l'interleukine-6 ​​et de l'interleukine-1 démontre qu'une approche cohérente et réfléchie de la prescription hors AMM dans COVID-19 est nécessaire. Cela devrait être utilisé en consultation avec les surspécialités concernées et les comités des médicaments et des thérapies. La prise de décision devrait également inclure les patients et leurs familles. Comme ce n'est pas encore la norme de soins, il est hautement souhaitable de signaler les résultats en matière de sécurité et d'efficacité dans le cadre des essais cliniques. Avec de telles mesures, les médicaments réutilisés peuvent être recrutés de manière appropriée dans la lutte contre la pandémie sans défier une prescription raisonnable.