Avec plus de 127,8 millions de cas de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) déjà documentés, et bien d’autres millions qui sont sans aucun doute passés inaperçus, la pandémie actuelle ne montre aucun signe de ralentissement prochain. Causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), cette épidémie a été marquée par la simple échelle de variation du phénotype clinique.
Une nouvelle étude traite de la contribution génétique à une maladie grave suite à une infection par ce virus, montrant que l’association de la gravité avec des gènes humains spécifiques décrits dans une étude antérieure n’est pas évidente.
Sommaire
SNP liés à la gravité de la maladie?
Le papier, disponible sur le medRxiv* serveur de pré-impression, explore les 12 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP), identifiés dans une étude antérieure, comme étant liés à la gravité du COVID-19.
En particulier, l’étude précédente affirmait que huit SNP étaient associés au risque d’admission en unité de soins intensifs. Ces huit SNP étaient dispersés sur le génome.
De même, un ensemble de six SNP était censé être lié à des probabilités plus élevées d’hospitalisation. Ceux-ci ont été identifiés à partir d’une méta-analyse des SNP qui se chevauchent à partir de plusieurs bases de données génomiques humaines – GenOMICC, Host Genetics Initiative et 23andMe. Des deux panels, deux SNP étaient communs aux deux.
Cette étude antérieure a décidé de l’importance des SNP en utilisant des témoins de population. Ces conclusions ont été évaluées sur les données de la UK Biobank.
Détails de l’étude
Les chercheurs ont examiné si ces deux ensembles de SNP étaient capables de prédire un COVID-19 grave après une infection par le virus. Pour ce faire, ils ont combiné les deux panels sous forme de scores de risque polygénique (SRP), aidant à prédire le risque de maladie grave.
Sur plus de 8 600 participants actifs, avec un test positif pour le virus, les résultats du test SNP étaient disponibles pour plus de 8 300 d’entre eux. Plutôt que d’interroger les dossiers individuels pour obtenir des scores objectifs de gravité de la maladie, les enquêteurs ont décidé que les tests effectués en milieu hospitalier indiquaient une maladie grave (27%).
Les autres, en ambulatoire, provenaient de cas bénins ou asymptomatiques (73%).
Quels ont été les résultats?
Pour chacun des SNP, les chercheurs ont calculé les SRP à partir des estimations de risque ajustées. Sur les 12 SNP, trois étaient liés à une maladie grave, à savoir rs71325088, rs73064425 et rs9380142. De plus, un était marginalement significatif.
Cependant, tous ont montré des tailles d’effet plus petites dans l’analyse actuelle, par rapport au rapport original. Les probabilités de maladie grave n’ont augmenté que de 7% à 17% dans l’étude actuelle, par rapport aux probabilités comprises entre 30% et 200% dans l’étude Pairo-Castineira et al. rapport.
Cependant, les deux SRP étaient incapables de distinguer les cas de COVID-19 des témoins, montrant une très petite association avec le risque de gravité. Cela peut être dû à l’utilisation de contrôles de population.
Le problème de l’utilisation des contrôles de population
Lorsque des témoins de population sont utilisés, on s’attend à ce qu’ils biaisent les associations observées vers la valeur nulle. Si tel est le cas, la substitution de patients COVID-19 asymptomatiques ou légers en tant que témoins devrait augmenter la taille de l’effet des loci putatifs associés au risque trouvés dans la population témoin.
Cela n’a pas été démontré dans l’analyse actuelle. Une précédente parcelle de Manhattan de l’Initiative de génétique de l’hôte COVID-19 n’a pas non plus montré les régions d’association communes à l’exception du locus 3p21.31. Dans ces graphiques, ce locus était la seule région d’association dans l’analyse des patients hospitalisés COVID-19 par rapport aux patients COVID-19 non hospitalisés.
À l’inverse, dans la méta-analyse du COVID-19 hospitalisé par rapport aux témoins de population, il y avait sept domaines d’association.
Parmi celles-ci, il y avait trois régions qui se chevauchaient avec le graphique pour la méta-analyse COVID-19 par rapport aux témoins de population, où la première incluait toutes les infections au COVID-19. Cela inclut la région 3p21.31.
Le locus 3p21.31 a également été détecté dans des études antérieures basées sur le contrôle de la population, et deux des SNP, rs71325088 et rs73064425, mentionnés dans le rapport précédent, se trouvent dans cette région. Ces deux éléments sont également associés lorsque des individus infectés sont utilisés comme témoins, bien que leur taille soit plus petite.
En d’autres termes, les SNP supposés être un marqueur de COVID-19 sévère peuvent simplement avoir été associés à une sensibilité au virus.
Implications
Les chercheurs suggèrent que l’utilisation de contrôles de population dans l’ancien article aurait pu conduire à l’identification de SNP associés au risque d’infection par le SRAS-CoV-2 plutôt qu’à la gravité de la maladie. Ce problème a été signalé par d’autres scientifiques lors de l’utilisation de contrôles de population.
Ainsi, de grandes études avec des populations témoins peuvent ne pas être utiles pour découvrir les facteurs de risque de COVID-19 sévère. « Nous encourageons la prudence dans l’interprétation des résultats d’études à grande échelle qui utilisent des témoins de population et invitons à discuter de cette question. »
*Avis important
medRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, guider la pratique clinique / le comportement lié à la santé ou être traités comme des informations établies.
