Les lombalgies sont la condition musculo-squelettique la plus répandue dans le monde et sont étroitement liées à la dégénérescence progressive des disques intervertébraux. Le vieillissement reste le facteur de risque le plus fort pour cette condition, mais les mécanismes moléculaires qui stimulent la dégradation du disque lié à l'âge sont restés insaisissables. Parmi la famille de protéines de sirtuine, Sirtuin 6 (Sirt6) a attiré l'attention pour ses rôles dans la réparation de l'ADN, le remodelage de la chromatine et la régulation du vieillissement dans divers tissus. Bien que ses effets protecteurs dans les os et le cartilage aient été notés, sa fonction dans le disque vertébral – un tissu avasculaire et structurellement unique – n'a pas été entièrement compris. Étant donné la vulnérabilité des tissus disques au vieillissement, l'exploration du rôle de SIRT6 dans l'entretien du disque est à la fois opportun et essentiel.
Une équipe de recherche collaborative dirigée par des scientifiques de l'Université Thomas Jefferson a maintenant identifié SIRT6 comme une sauvegarde critique de la santé du disque vertébral. Dans les résultats (doi: 10.1038 / s41413-025-00422-3) publié le 4 mars 2025 Recherche en osl'équipe a utilisé un modèle de souris conçu pour manquer SIRT6 spécifiquement dans les tissus disques. Ces souris présentaient une dégénérescence discale rapide et sévère, même à un âge relativement jeune, reflétant étroitement la pathologie observée dans les épines humaines vieillissantes. En intégrant l'analyse des tissus aux données transcriptomiques et épigénétiques, les chercheurs ont montré que la perte de SIRT6 a perturbé l'équilibre cellulaire, le déclenchement de l'inflammation, les changements de chromatine, les dommages à l'ADN et les signes du vieillissement cellulaire prématuré.
Les souris dépourvues de SIRT6 dans leurs cellules disques (Sirt6cko) ont commencé à montrer des signes clairs de dégénérescence à l'âge de 12 mois, les symptômes aggravant de manière significative de 24 mois. Une dégradation structurelle a été observée à la fois dans le noyau pulpeux et annulaire fibrosus. Au niveau moléculaire, la suppression de SIRT6 a provoqué une acétylation excessive de l'histone H3K9, une autophagie altérée et une accumulation de dommages à l'ADN. Ces effets se sont accompagnés d'une augmentation des facteurs sécrétoires associés à la sénescence tels que l'IL-6, le TGF-β et le p21. Plus loin in vitro Des études dans les cellules de disque de rat ont confirmé ces résultats, montrant des changements parallèles dans l'expression des gènes et les modifications des histones lors du knockdown SIRT6. La comparaison croisée des ensembles de données a révélé des voies clés dérégulées liées au remodelage de la matrice extracellulaire, à la signalisation NF-κB et à la fibrose tissulaire. Notamment, les disques ont montré une réduction du collagène I, une accumulation de collagène dénaturé et une expression élevée de marqueurs hypertrophiques – hall-marques de la dégradation de la matrice du disque et du dysfonctionnement cellulaire.
SIRT6 agit comme un puissant régulateur épigénétique dans les disques vertébraux, et son absence conduit à une cascade d'événements liés à la dégénérescence. Nos travaux démontrent que sans SIRT6, les cellules de disque pénètrent dans un état sénescent beaucoup plus tôt, déclenchant un effondrement structurel et une inflammation. Ces résultats élargissent non seulement notre compréhension du vieillissement du disque, mais ouvrent également la porte au développement de thérapies basées sur SIRT6 qui pourraient retarder ou empêcher la dégénérescence. «
Dr Makarand Risbud, auteur principal de l'étude
L'étude présente des preuves convaincantes que SIRT6 est indispensable pour maintenir l'intégrité du disque à mesure que le corps vieillit. En cartographiant les perturbations génétiques et épigénétiques déclenchées par sa perte, la recherche met en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques pour la dégénérescence vertébrale associée à l'âge. L'activation de SIRT6 pharmacologiquement peut offrir une nouvelle option non chirurgicale pour préserver la fonction du disque et prévenir les maux de dos chroniques. À mesure que la demande de solutions de vieillissement en bonne santé augmente, les stratégies visant à restaurer l'activité SIRT6 pourraient aider à prolonger la santé de la colonne vertébrale et à améliorer la qualité de vie pour des millions.
