Trois médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) ou d'autres agences internationales peuvent bloquer la production du nouveau coronavirus qui cause le COVID-19 dans les cellules humaines, selon des études informatiques et pharmaceutiques réalisées par des scientifiques de l'UT Southwestern.
Ces résultats, publiés sur un serveur de préimpression appelé ChemRxiv le 14 mai avant l'examen par les pairs, s'appuient sur d'autres recherches récentes de la même équipe pour trouver rapidement des agents prometteurs contre cette affection respiratoire souvent grave.
Le COVID-19, causé par le virus du SRAS-CoV-2, a désormais infecté plus de 4 millions de personnes et tué plus de 300000 dans le monde depuis son apparition en décembre 2019.
Les scientifiques du monde entier ont concentré leurs efforts sur la découverte de vaccins et de thérapies potentiels pour prévenir et traiter cette maladie. Par exemple, des études récentes ont suggéré que le remdesivir, un médicament antiviral, semble prometteur pour réduire la gravité de la maladie chez les patients COVID-19.
Cependant, jusqu'à présent, les chercheurs n'ont trouvé aucun traitement ou prophylaxie avec des preuves claires de bénéfice clinique dans de grandes populations.
Le développement de nouveaux produits pharmaceutiques pourrait prendre des mois, même avec une approbation rapide, selon les responsables de l'étude Hesham Sadek, M.D., Ph.D., professeur de médecine interne, de biologie moléculaire et de biophysique; John W. Schoggins, Ph.D., professeur agrégé de microbiologie; et Mahmoud Ahmed, Ph.D., professeur de médecine interne.
Ainsi, les chercheurs de l'UTSW testent des médicaments déjà approuvés par la FDA ou d'autres agences internationales pour voir s'ils peuvent attaquer ce virus.
Récemment, Sadek et ses collègues ont publié une étude sur le même serveur de préimpression qui a utilisé la modélisation informatique pour dépister des milliers de médicaments approuvés par la FDA pour leur capacité à s'insérer dans la poche de liaison de la principale protéase du SARS-CoV-2, une enzyme que le virus utilise pour couper de longs brins de protéines virales.
« Chaque pièce a des fonctions individuelles qui sont vraiment importantes pour le virus pour survivre et se répliquer », explique Schoggins, dont le travail se concentre sur l'infection virale et la réplication. « Si la protéase ne fonctionne pas parce qu'elle est bloquée par un autre agent, les autres fonctions du virus s'effondrent. »
De nombreux antiviraux efficaces, tels que ceux qui combattent le VIH et l'hépatite C, sont des inhibiteurs de protéase, ajoute-t-il.
Dans la nouvelle étude, Sadek et ses collègues ont de nouveau utilisé la modélisation informatique pour effectuer un dépistage plus ciblé des médicaments approuvés, en se concentrant sur leur capacité à se lier soit dans la partie centrale de la poche de liaison de la protéase ou la partie terminale de la poche de liaison, et / ou de se lier de manière covalente dans ces régions – un type d'interaction chimique qui entraîne un blocage irréversible de la protéine.
« Même si le médicament sort de la poche », dit Sadek, « un inhibiteur covalent change à jamais les caractéristiques de la poche, ce qui rend plus difficile pour l'enzyme de faire son travail. »
En utilisant cette méthode, l'équipe a identifié quatre candidats prometteurs: l'atovaquone, un médicament précédemment utilisé pour traiter le paludisme qui est actuellement utilisé pour traiter la toxoplasmose, la babésiose et Pneumocystic pneumonie; le mébendazole, un médicament utilisé pour traiter plusieurs infections parasitaires parasitaires du ver; ouabain, un composé naturel qui a été utilisé comme poison de flèche en Afrique et n'est plus approuvé aux États-Unis mais utilisé dans d'autres parties du monde pour traiter l'insuffisance cardiaque; et la dronédarone, un médicament utilisé pour maintenir les rythmes cardiaques.
En quelques semaines, Schoggins et ses collègues ont converti une partie de leur espace de laboratoire en une installation de dépistage des drogues équipée pour manipuler le SRAS-CoV-2 en toute sécurité. Les chercheurs ont d'abord infecté une lignée de cellules de primates non humaines traditionnellement utilisées pour étudier les virus avec le SRAS-CoV-2, puis les ont traitées avec des solutions à différentes concentrations de ces médicaments. Ensuite, ils ont effectué des tests pour déterminer la quantité de virus dans ces cellules et voir dans quelle mesure le SRAS-CoV-2 se répliquait.
Bien que la dronédarone ait rapidement montré des effets toxiques dans ces cellules, les trois autres composés ont efficacement empêché la réplication virale à des doses similaires ou significativement inférieures à celles actuellement utilisées pour traiter cliniquement d'autres maladies. Ces effets se sont vérifiés lorsque les médicaments ont été testés dans des cellules humaines infectées, bien que les effets du mébendazole n'étaient pas aussi puissants dans la lignée cellulaire humaine.
De ces trois, l'atovaquone est particulièrement prometteur, dit Sadek. Il est prévu que ce médicament se fixe de manière covalente à la poche de liaison de la protéase, le fait à une dose inférieure aux concentrations plasmatiques thérapeutiques actuellement utilisées, a déjà été signalé comme ayant une activité antivirale contre d'autres virus à ARN, et a une histoire longue et établie pour traiter une autre maladie infectieuse qui affecte les poumons.
L'équipe prévoit de poursuivre l'étude de ce médicament dans des modèles animaux de COVID-19 pour voir s'il peut lutter efficacement contre cette maladie. En plus de ces modèles précliniques, ajoute Sadek, lui et ses collègues prévoient de tester l'atovaquone chez l'homme dans les essais cliniques dès que possible.
Parmi les autres chercheurs de l'UTSW qui ont contribué à cette étude, on compte Ayman B. Farag, Ping Wang, Ian N. Boys, Jennifer L. Eitson, Maikke B. Ohlson, Wenchun Fan et Matthew B. McDougal.
Sadek est titulaire de la chaire J. Fred Schoellkopf, Jr. en cardiologie. Schoggins est boursier Nancy Cain et Jeffrey A. Marcus en recherche médicale, en l'honneur du Dr Bill S. Vowell.
La source:
Centre médical UT Southwestern
