Dans une nouvelle étude actuellement disponible sur le bioRxiv * preprint server, un groupe de chercheurs basés aux États-Unis a développé un panel d’anticorps monoclonaux neutralisants contre le SRAS-CoV-2 qui peuvent bloquer l’attachement viral aux cellules – et en a identifié un spécifique qui peut neutraliser efficacement toutes les variantes testées préoccupantes.
Alors que la pandémie de maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) se déroule toujours activement, l’effort de vaccination en cours devrait être complété par des stratégies de traitement efficaces. Jusqu’à présent, deux traitements avec des anticorps monoclonaux ont été approuvés pour une utilisation chez les personnes touchées sous autorisation d’utilisation d’urgence (EUA).
Des études antérieures ont montré que la plupart des anticorps monoclonaux anti-SRAS-CoV-2 protecteurs et puissamment neutralisants se lient au domaine de liaison au récepteur (RBD) de la glycoprotéine de pointe virale, bien qu’il existe également des anticorps monoclonaux inhibiteurs qui ciblent le domaine N-terminal ( NTD).
Par conséquent, la pression de sélection peut entraîner la sélection du SRAS-CoV-2 pour des mutations dans la RBD et les NTD qui permettent d’échapper à la reconnaissance et à la neutralisation des anticorps. C’est le cas de plusieurs variants viraux émergents préoccupants qui portent de telles mutations et, à leur tour, confèrent une résistance aux anticorps monoclonaux ou polyclonaux provoqués par une infection naturelle ou des vaccins.
Par conséquent, des anticorps monoclonaux ou des vaccins supplémentaires qui préservent leur efficacité contre les variants du SRAS-CoV-2 peuvent être nécessaires dans notre arsenal afin de lutter contre toutes ces souches nouvelles et en évolution auxquelles nous sommes confrontés.
Dans ce nouvel article, un groupe de recherche dirigé par le Dr Laura A. VanBlargan de la Washington University School of Medicine a décrit un panel d’anticorps monoclonaux murins neutralisants très puissants contre la RBD du SRAS-CoV-2 qui peuvent se lier à plusieurs épitopes proximaux à le motif de liaison au récepteur de la RBD.
Sommaire
Expériences de liaison et de neutralisation
Ici, les chercheurs ont caractérisé un panel d’anticorps monoclonaux anti-SRAS-CoV-2, expliqué leur mécanisme d’action au niveau cellulaire et également évalué in vitro neutralisant et in vivo capacité de protection contre les variantes historiques et circulantes du SARS-CoV-2.
Les anticorps monoclonaux ont également été testés pour la liaison de réaction croisée à la protéine de pointe SARS-CoV-1 d’origine. En outre, ce groupe de recherche a également vérifié la structure de la protéine de pointe virale liée à SARS2-38 – un anticorps monoclonal puissant et largement neutralisant qui reconnaît les variantes émergentes préoccupantes.
Les tests d’activité neutralisante ont été poursuivis avec l’utilisation du test de neutralisation de la réduction de la focalisation (FRNT) et des cellules Vero E6, la lettre représentant des cellules épithéliales rénales dérivées d’un singe vert africain. La cartographie des épitopes des anticorps monoclonaux anti-SRAS-CoV-2 a également été réalisée à l’aide d’une analyse par échappement de neutralisation.
Anticorps monoclonaux contre les variantes préoccupantes
Alors que certains types d’anticorps monoclonaux puissamment neutralisants protégeaient les souris transgéniques K18-hACE2 contre les processus infectieux causés par les souches historiques de SARS-CoV-2, d’autres ont induit la montée des variantes d’échappement in vivo et une activité perdue contre les souches virales émergentes.
Dans cette étude, deux anticorps monoclonaux protecteurs (c.-à-d., SARS2-02 et SARS2-38) ont montré une capacité variable à neutraliser les variantes préoccupantes. Plus spécifiquement, SARS2-02 s’est avéré se lier à un épitope qui comprend les résidus E484 et L452 et présente une puissance diminuée contre les souches qui codent pour ces mutations.
Inversement, il a été démontré que SARS2-38 est capable de se lier à un épitope qui est centré sur les résidus K444 et G446, et neutralise également puissamment toutes les variantes testées préoccupantes. Une analyse structurelle plus poussée avec la microscopie cryoélectronique a démontré que SARS2-38 engage un épitope conservé trouvé à proximité du motif de liaison au récepteur.
Epitopes reconnus par les mAbs anti-SRAS-CoV-2. Les mAb ont été testés pour la puissance de neutralisation contre un panel de mutants d’échappement de neutralisation VSV-eGFP-SARS-COV-2-S. (A) Le symbole «+» indique la résistance à la neutralisation lorsqu’une mutation au nombre de résidus indiqué est présente. (BF) Les résidus de (A) sont mis en évidence sur la structure RBD (PDB 6M0J) en rouge, orange, vert ou cyan pour les mAbs du groupe A, B, C ou D, respectivement, et indiqués. Les résidus qui engagent hACE2 sont mis en évidence en beige.
Assurer la puissance du vaccin
«Dans notre panel, le SARS2-38 a puissamment neutralisé les virus codant pour l’une des mutations ci-dessus, n’a pas facilement sélectionné les mutations d’échappement avec des souches authentiques de SARS-CoV-2 et a conservé son activité thérapeutique. in vivo contre un virus contenant des substitutions de l’une des principales variantes préoccupantes (B.1.351) », disent les auteurs de l’étude dans ce bioRxiv papier.
En outre, une cartographie fonctionnelle et une analyse structurale détaillée de l’empreinte de liaison du SRAS-CoV-2 ont révélé un épitope RBD conservé qui peut être reconnu par d’autres anticorps monoclonaux humains protecteurs et puissamment neutralisants.
En conclusion, une telle approche de traitement qui induit des anticorps inhibiteurs capables de se lier à des épitopes de pointe conservés peut limiter la perte de puissance du vaccin contre les variantes émergentes du SRAS-CoV-2, ce qui est certainement quelque chose qui nous préoccupe dans cette course aux armements contre le virus.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
