La pandémie de COVID-19 a fait des ravages en vies humaines, le virus se propageant dans 188 pays et territoires et infectant près de 17 millions d'individus. Une source très importante d'incertitude dans la gestion de la pandémie a été l'absence de tout antiviral ou vaccin efficace contre l'agent causal du syndrome respiratoire aigu sévère coronavirus 2 (SRAS-CoV-2) malgré des efforts scientifiques acharnés.
Nouveau coronavirus SARS-CoV-2 Micrographie électronique à transmission de particules de virus SARS-CoV-2, isolées d'un patient. Image capturée et mise en valeur des couleurs au centre de recherche intégré (IRF) du NIAID à Fort Detrick, Maryland. Crédit: NIAID
Maintenant, une nouvelle étude publiée dans le serveur de pré-impression bioRxiv* en juillet 2020, des rapports sur l'activité antivirale de deux médicaments trouvés dans un médicament antipaludique actuellement en phase II en Corée du Sud, appelé Pyramax. Cette association aurait été efficace pour inhiber la croissance à la fois du SRAS-CoV-2 et du virus de la grippe, qui pourraient bien circuler ensemble au cours des prochains mois d'hiver dans l'hémisphère nord, exacerbant la mortalité et la morbidité de la pandémie.
Parmi les divers médicaments dont l'activité antivirale a été démontrée dans la recherche sur le COVID-19, on trouve les antipaludiques hydroxychloroquine (HCQ) et chloroquine. Ceux-ci sont également actifs contre d'autres virus à ADN et à ARN, mais dans les essais cliniques sur des patients COVID-19, les résultats n'ont pas été impressionnants. L'étude actuelle se concentre sur l'activité anti-SRAS-CoV-2 de Pyramax.
Pyramax se compose de deux médicaments, l'artésunate et la pyronaridine, dans une association à dose fixe. Les deux médicaments sont connus pour avoir un large spectre d'activité antivirale, en particulier le second. Par rapport à d'autres médicaments antipaludiques faisant l'objet d'un trafic dans les lysosomes, la pyronaridine a montré un degré de protection plus élevé et a produit une diminution plus marquée de la charge virale chez les souris et les cobayes infectés par le virus Ebola. L'artésunate, en revanche, a produit une réduction de 20 fois de la charge virale chez les rats infectés par le cytomégalovirus.
Sommaire
Artésunate
L'artésunate est un médicament qui est converti dans l'organisme en dihydroartémisinine (DHA). Ces deux molécules agissent contre les virus à ADN via les médiateurs inflammatoires NF-kB et Sp1, qui sont tous deux des composants de la voie de l'interféron de type 1 (IFN). L'artésunate est également décrit comme protégeant contre les lésions pulmonaires dans la septicémie en inhibant directement le récepteur Toll-like 4 (TLR4), qui est une voie inflammatoire chez la souris.
L'étude: propriétés antivirales des constituants Pyramax
Cela a incité l'étude actuelle sur l'activité antivirale potentielle du SRAS-CoV-2 et du virus de la grippe. Les chercheurs ont exploré les paramètres suivants: les charges d'ARN viral, la viabilité cellulaire, les modèles de croissance du virus et des dosages pour mesurer l'effet en fonction du moment de l'ajout du médicament.
Concentrations inhibitrices
Ils ont constaté que la pyronaridine inhibait la réplication du virus et que sa concentration inhibitrice demi-maximale, IC50, était légèrement supérieure à 1 μM. À cette concentration, la moitié des cultures virales ne se sont pas répliquées. La concentration cytotoxique demi-maximale (CC50) était d'environ 37 μM; à ce niveau, la moitié des cellules présentaient des effets toxiques. L'indice de sélectivité (SI) s'est avéré être ~ 34 24 heures après l'infection (hpi); à ce rapport, l'activité antivirale s'est produite à un niveau 34 fois inférieur au niveau qui a provoqué la cytotoxicité.
Avec l'artésunate, la CI50 était de 53 μM, avec un CC50 supérieur à 100 μM (> 100 μM) et un SI de> 1,9. La combinaison n'a pas montré d'inhibition nettement supérieure de l'activité virale dans les cultures de cellules Vero par rapport à HCQ à 24 et 48 hpi. Les chercheurs ont observé, cependant, que dans les cellules Calu-3, qui sont dérivées de l'épithélium pulmonaire humain, HCQ n'avait pas d'effet inhibiteur significatif sur le SRAS-CoV-2 à des concentrations inférieures à 100 μM, mais la pyronaridine et l'artésunate ont montré une efficacité marquée.
L'artésunate a inhibé le virus dans les cellules Calu-3 à une concentration de <2 μM at 24 hpi, compared to 53 μM in Vero cells, while the CC50 was >100 μM et SI> 56,82. À 48 hpi, l'IC50 était <0.5 μM, CC50 > 100 μM et SI> 220,8. Ainsi, ces résultats sont bien supérieurs à ceux observés dans les cellules Vero.
De plus, ils surpassent les performances de la pyronaridine dans les cellules Calu-3, avec sa CI50 trois fois plus élevée de> 6 μM, CC50 ~ 43 μM et son SI d'environ 7. À 48 hpi, sa CI50 est de 8,5 μM, CC50> 100 μM et SI> 11,7.
Trajectoire de croissance virale
Les chercheurs ont examiné l'effet des médicaments sur la réplication du virus par rapport à la dose. Ils ont trouvé qu'à une dose de 1,56 à 50 mM HCQ n'a pas réussi à inhiber le virus, mais ces deux médicaments ont réduit la réplication virale.
Test au moment de l'addition
Le test au moment de l'addition a produit des résultats, ce qui pourrait signifier que l'artésunate agit après que le virus a accompli l'entrée dans la cellule hôte. La combinaison des deux médicaments a été efficace pour inhiber la réplication virale. Des deux, l'artésunate était supérieur pour inhiber la croissance du virus de la grippe saisonnière A, ou H1N1, dans les cellules Calu-3.
Les chercheurs estiment que cela pourrait signifier que ce médicament peut agir à la fois contre le COVID-19 et le virus de la grippe.
Mode d'action de l'artésunate
L'étude actuelle montre que l'artésunate agit probablement comme décrit ci-dessus, car les cellules Vero sont connues pour ne pas avoir la voie IFN de type 1, et l'artésunate montre un manque significatif d'activité antivirale dans ces cellules. Cependant, il agit avec une efficacité significative dans les cellules Calu-3. Les chercheurs soulignent également que l'artésunate n'a pas d'efficacité contre le virus, même aussi bien que HCQ dans les cellules Vero, mais est bien meilleur que ce dernier dans les cellules Calu-3. Cela peut être, expliquent-ils, en raison de l'origine épithéliale des voies aériennes humaines des cellules Calu-3, leur permettant de représenter les cellules sensibles à l'infection dans la réalité.
Implications et orientations futures
Les chercheurs affirment: «Nos données démontrent une nouvelle possibilité de réorienter les médicaments antipaludiques contre les virus du SRAS-CoV-2 et de la grippe A.» Ils soulignent que l'artésunate est déjà approuvé pour le paludisme et n'est pas connu pour produire de la toxicité pour le moment. Il pourrait donc potentiellement être utilisé comme médicament de choix pour lutter contre le COVID-19 s'il éclate pendant la saison de la grippe hivernale.
Ils demandent également «qu'une étude in vivo soit menée pour évaluer l'efficacité de l'artésunate contre le SRAS-CoV-2 et les virus de la grippe». Si elle est jugée efficace, cette combinaison pourrait être utilisée pour lutter contre la combinaison de la grippe et du COVID-19 chez l'homme, comme on le verra au cours du prochain hiver 2020-2021.
*Avis important
bioRxiv publie des rapports scientifiques préliminaires qui ne sont pas évalués par des pairs et, par conséquent, ne doivent pas être considérés comme concluants, orienter la pratique clinique / les comportements liés à la santé ou être traités comme des informations établies.
