Le nombre de cellules immunitaires dans et autour des tumeurs rénales, la quantité de tissus cancéreux morts et les mutations d’un gène suppresseur de tumeur appelé PBRM1 forment une signature de biomarqueur qui peut prédire – avant le début du traitement – dans quelle mesure les patients atteints d’un cancer du rein répondront à l’immunothérapie, selon une nouvelle recherche dirigée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Bloomberg ~ Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy.
Lors de l’examen de 136 biopsies de tumeurs rénales effectuées pour des études antérieures, les chercheurs ont découvert que les patients qui présentaient trois facteurs positifs – la présence de cellules immunitaires dans et autour des tumeurs, appelées cellules immunitaires infiltrant la tumeur, l’absence de tissu cancéreux mort, appelé nécrose, et un mutation dans le PBRM1 gène – avait la meilleure survie globale à cinq ans par rapport aux patients qui n’avaient pas cette combinaison de facteurs. Un rapport sur les travaux a été publié en ligne le 21 février dans la revue Cellule Rapports Médecine.
Les thérapies pour les patients atteints d’un carcinome rénal à cellules claires métastatique, un type de cancer du rein, évoluent rapidement et comprennent des schémas thérapeutiques basés sur l’immunothérapie, explique l’auteure principale de l’étude, Julie Stein Deutsch, MD, clinicienne en dermatopathologie à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins. Cependant, il existe un besoin non satisfait de biomarqueurs qui peuvent aider à associer les patients aux régimes les plus susceptibles de les aider, dit-elle. De tels marqueurs ont été étudiés dans le cancer du poumon et d’autres cancers, mais n’ont pas montré la même capacité prédictive chez les patients atteints de cancers du rein.
La lame de pathologie classique colorée à l’hématoxyline et à l’éosine (H&E) – l’étalon-or pour le diagnostic et la stadification du cancer dans les pratiques médicales du monde entier – a été largement négligée en tant que source possible d’informations sur les biomarqueurs, explique Deutsch. « De nombreuses études étudient les biomarqueurs de la réponse à l’immunothérapie à l’aide de technologies avancées qui nécessitent des machines coûteuses et des techniciens expérimentés. La capacité d’utiliser les informations d’une lame H&E, avant le traitement, pour prédire la survie globale des patients recevant cette thérapie est extrêmement puissante, et c’est quelque chose qui peuvent également être utilisées dans les milieux pauvres en ressources », dit-elle.
Les immunothérapies qui ciblent PD-1 (mort cellulaire programmée 1), une protéine présente sur les cellules immunitaires, peuvent déclencher une réponse immunitaire contre les cellules cancéreuses et sont devenues une avant-garde du traitement du cancer, déclare l’auteur principal Janis Taube, MD, M.Sc., co-directeur du laboratoire de microenvironnement tumoral au Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy et directeur de la division de dermatopathologie. Cependant, elle souligne que les immunothérapies anti-PD-1 ne fonctionnent pas chez tous les patients. Les nouveaux résultats pourraient être utilisés pour aider à présélectionner les patients pour la thérapie la plus appropriée, dit Taube.
Les enquêteurs ont examiné les diapositives H&E de 136 échantillons de tumeurs métastatiques, avant le traitement, de patients atteints de cancers des cellules rénales pour déterminer le potentiel de biomarqueur de ce matériau couramment disponible. Ils ont examiné 63 biopsies obtenues avant le traitement de patients ayant reçu l’immunothérapie nivolumab comme premier traitement anticancéreux ou traitement ultérieur ; 58 biopsies de patients recevant du nivolumab de dernière ligne ou le médicament chimiothérapeutique évérolimus ; et 15 biopsies de patients qui n’avaient pas reçu de traitement auparavant, qui ont reçu du nivolumab plus l’immunothérapie ipilimumab. Les chercheurs ont noté les échantillons pour la quantité de cellules immunitaires infiltrant la tumeur (appelées ici TILplus) et présence de nécrose (tissu mort).
Dans le premier groupe de 63 biopsies, et dans les échantillons des trois groupes de patients ayant reçu une immunothérapie, les patients dont les échantillons avaient des infiltrats immunitaires (p. ex., lymphocytes infiltrant la tumeur, macrophages, plasmocytes) en interface avec la tumeur (TILplus score de 1) ont montré une amélioration de la survie globale par rapport à ceux sans (c’est-à-dire, les échantillons avec TILplus note de 0). La survie globale médiane était de 47,9 mois chez les personnes ayant un TILplus score de 1 versus 16 mois chez ceux avec un score de 0. La médiane de survie sans progression était de 7,5 mois chez ceux avec un TILplus score de 1 contre 2,7 mois chez ceux avec un score de 0. Cependant, TILplus n’était pas associé à la survie globale chez les patients recevant de l’évérolimus, ce qui indique que les résultats étaient spécifiques à l’immunothérapie.
La présence de nécrose s’est avérée modifier les avantages d’avoir une infiltration du système immunitaire dans la tumeur. Dans deux groupes de biopsies étudiés, les patients dont les tumeurs avaient une nécrose importante (supérieure à 10 % de surface) avaient une survie globale inférieure à celle des patients qui avaient le même TILplus score mais dont les tumeurs étaient dépourvues de nécrose. Ce résultat a été observé chez les patients de deux cohortes. Encore une fois, en combinant TILplus et les scores de nécrose n’étaient pas prédictifs des résultats pour les patients recevant de l’évérolimus.
« C’est important, car traditionnellement, les zones de nécrose sont souvent exclues des études sur les biomarqueurs car elles ne peuvent pas être utilisées pour des études génomiques ou transcriptomiques puisque le tissu est mort », explique Deutsch. « Nous montrons qu’il existe des informations importantes dans cette zone nécrotique qui confèrent une sorte de désavantage négatif aux patients. Il est important de ne pas négliger ces zones lorsque vous étudiez des biomarqueurs qui prédisent comment les patients vont se comporter. »
Enfin, les chercheurs ont examiné les mutations dans le PBRM1 gène et son impact sur les autres facteurs. Ces mutations étaient corrélées à la survie globale mais n’étaient pas associées au TILplus. Cependant, une analyse statistique des trois facteurs a révélé que la combinaison de la notation H&E avec PBRM1 le statut mutationnel a stratifié les patients en trois groupes. Les patients qui avaient les trois facteurs positifs – un TILplus score de 1, score de nécrose de 0 et une mutation PBRM1 – avaient la meilleure survie globale à cinq ans. Les patients avec deux des trois caractéristiques ont démontré une survie intermédiaire, tandis que ceux avec une seule caractéristique avaient la pire survie.
Lorsque les chercheurs ont effectué une recherche documentaire, ils n’ont pas été en mesure de trouver d’autres études qui utilisaient les caractéristiques H&E dans le cadre de la caractérisation des tumeurs à l’aide d’approches multimodales. « Cela démontre la sous-utilisation de ces connaissances dans la découverte de biomarqueurs pour les immunothérapies », déclare Deutsch.
Taube dit que les prochaines étapes comprendront la validation des résultats dans de plus grands groupes de patients et potentiellement de manière prospective dans un essai clinique.
En plus de Taube et Deutsch, les co-auteurs de l’étude étaient Evan J. Lipson, Ludmila Danilova, Suzanne L. Topalian, Jaroslaw Jerdych, Ezra Baraban, Yasser Ged, Nirmish Singla, Toni K. Choueiri, Saurabh Gupta, Robert J. Motzer, David McDermott, Sabina Signoretti et Michael Atkins. Les autres institutions participant à la recherche étaient le Dana-Farber Cancer Institute à Boston, Bristol-Myers Squibb, le Memorial Sloan Kettering Cancer Center à New York, le Beth Israel Deaconess Medical Center à Boston et le Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center à Washington, DC.
