Afin de maintenir la muqueuse intestinale et l'ensemble de l'organisme en bonne santé, les cellules épithéliales intestinales ont développé diverses fonctions de protection impliquant un certain nombre de mécanismes de maintenance qui protègent les cellules du stress. Dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, ces mécanismes sont souvent perturbés, bien que le déclencheur de ces maladies ne soit pas clair. Les coupables présumés comprennent un régime riche en graisses et un entretien défectueux.
Les acides gras polyinsaturés peuvent déclencher une inflammation intestinale si des facteurs génétiques ou environnementaux interfèrent avec le mécanisme d'entretien de l'intestin. Crédit d'image: Christian Dorn / Pixabay
L'épithélium monocouche forme non seulement une barrière nous séparant de millions de micro-organismes dans nos intestins, mais est également conçu pour absorber les nutriments des aliments. À cette fin, l'épithélium intestinal a développé un certain nombre de fonctions immunologiques, telles que la production de substances bactéricides et une couche de muqueuse protectrice. Il ne devrait pas paraître surprenant qu'un tel tissu nécessite un entretien régulier, un fait qui a été bien étudié. Ce qui est encore largement incertain, c'est précisément quels facteurs environnementaux dans notre nutrition déclenchent le stress pour les cellules épithéliales intestinales et quels mécanismes sont en place pour gérer ce stress.
Timon Adolph, gastro-entérologue en début de carrière à l'hôpital universitaire d'Innsbruck, souhaite maintenant explorer comment les composants alimentaires perturbent l'équilibre de la surface de la muqueuse et si cela a une influence sur le développement ou l'évolution d'une maladie inflammatoire chronique de l'intestin telle que la maladie de Crohn ou colite ulcéreuse, touchant environ 50 000 personnes en Autriche. Le chercheur principal Adolph rassemble les déclencheurs possibles dans un régime occidental comme des morceaux dans une scie sauteuse afin d'identifier le mécanisme inflammatoire. Les premiers résultats suggèrent qu'un régime riche en graisses, et en particulier les acides gras polyinsaturés, peut déclencher une réaction inflammatoire lorsque les mécanismes de protection dans l'intestin sont défectueux.
Régime d'élimination des déchets et protection oxydante
Avec le soutien du Fonds autrichien pour la science FWF, Timon Adolph étudie comment la perte de deux mécanismes de protection observée dans la maladie de Crohn affecte la santé intestinale. Plus précisément, le médecin étudie la perte de l'enzyme anti-oxydante GPX4 et la fonction d'autophagie. Le terme grec autophagie se traduit par «auto-dévorant»: «Bien que le nom ait un anneau cannibale, l'autophagie est en réalité un programme de protection cellulaire qui peut décomposer et recycler les protéines, les organites cellulaires brisées et d'autres déchets», explique Adolph.
L'enzyme GPX4, d'autre part, protège les acides gras dans les parois cellulaires du stress oxydatif. Parce que GPX4 est hautement conservé en termes d'évolution, l'équipe de Timon Adolph est capable d'utiliser des souris comme organismes modèles. Il a déjà été démontré que les patients atteints de la maladie de Crohn présentent une activité réduite de l'enzyme GPX4 dans l'épithélium intestinal enflammé. Le projet de recherche va maintenant étudier le rôle de l'autophagie comme mécanisme de nettoyage des acides gras oxydés. L'hypothèse: la perte d'autophagie déclenche un signal d'alarme qui contribue à une réponse immunitaire incontrôlée dans l'intestin.
Peu d'enzyme protectrice, beaucoup de PUFA
Pour la première série d'expériences, l'équipe a élevé des souris qui, grâce à la modification génétique, montrent 50 pour cent d'activité de GPX4 en moins dans leurs cellules épithéliales intestinales, tout comme on l'observe chez les patients atteints de la maladie de Crohn. Lorsque ces souris ont reçu un régime occidental contenant des acides gras polyinsaturés (AGPI), les animaux ont développé une inflammation intestinale similaire à la maladie de Crohn. Les preuves de ce résultat récemment publié ont été trouvées dans des analyses biochimiques et microscopiques du sang et des tissus intestinaux. L'équipe espère désormais identifier l'impact de l'autophagie dans ce modèle d'inflammation afin de mieux comprendre les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin et développer de nouveaux concepts thérapeutiques.
Autophagie défectueuse et inflammation
«Les expériences sur les souris ont fourni la première preuve du fait que, bien que non toxiques en soi, les acides gras à longue chaîne dans notre alimentation peuvent entraîner des maladies intestinales. Nous devons maintenant clarifier si un mécanisme de nettoyage endommagé dans l'épithélium intestinal est impliqué dans les processus inflammatoires », explique Adolph. L'équipe poursuivra la question, qui est un élément central du projet financé par la FWF, au moyen de cultures cellulaires et de modèles de souris. Les premières expériences indiquent que les défauts d'autophagie sont impliqués de manière significative dans la réaction inflammatoire déclenchée par les AGPI. Le stress oxydatif semble jouer un rôle important dans ce processus, qui pourrait être pertinent quelle que soit la quantité disponible de l'enzyme protectrice GPX4.
À l'hôpital universitaire d'Innsbruck, Timon Adolph a également été impliqué dans l'examen de patients Covid-19 au cours des dernières semaines avec d'autres collègues. Dans certains d'entre eux, les médecins ont pu identifier un marqueur inflammatoire dans les selles, comme le montre une étude récemment publiée. Selon les chercheurs, cela pourrait être une indication que le virus corona se reproduit également dans les intestins de certaines personnes, ce qui signifie qu'une infection via le tractus gastro-intestinal est envisageable.
La source:
FWF – Fonds autrichien pour la science
