Des chercheurs de la Case Western Reserve University ont identifié un mécanisme dans le tissu cérébral qui pourrait expliquer pourquoi les femmes sont plus vulnérables à la maladie d’Alzheimer – ; une découverte qui, selon eux, pourrait contribuer à la mise au point de nouveaux médicaments pour traiter la maladie.
Plus précisément, les chercheurs ont découvert que le cerveau féminin montre une expression plus élevée d’une certaine enzyme par rapport aux hommes, ce qui entraîne une plus grande accumulation d’une protéine appelée tau. La protéine tau est responsable de la formation d’amas de protéines toxiques à l’intérieur des cellules nerveuses cérébrales des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
L’enzyme, connue sous le nom de peptidase 11 spécifique à l’ubiquitine (USP11), est liée à l’X, ce qui signifie qu’elle se trouve dans les gènes du chromosome X, l’un des deux chromosomes sexuels de chaque cellule.
« Nous sommes particulièrement enthousiasmés par cette découverte car elle fournit une base pour le développement de nouveaux médicaments neuroprotecteurs », a déclaré David Kang, professeur Howard T. Karsner en pathologie à la Case Western Reserve School of Medicine et co-auteur principal d’une étude. publié aujourd’hui dans la revue Cell. « Cette étude établit également un cadre pour identifier d’autres facteurs liés à l’X qui pourraient conférer une sensibilité accrue à la tauopathie chez les femmes. »
Alzheimer, femmes et tau
Les femmes sont atteintes de la maladie d’Alzheimer environ deux fois plus fréquemment que les hommes. Le mécanisme derrière cette vulnérabilité accrue n’est pas clair, mais une explication potentielle est que les femmes présentent des dépôts de tau significativement plus élevés dans le cerveau.
Lorsqu’une protéine tau particulière n’est plus nécessaire au fonctionnement de sa cellule nerveuse, elle est normalement désignée pour être détruite et éliminée. Parfois, ce processus de clairance est perturbé, ce qui provoque l’agrégation pathologique de tau à l’intérieur des cellules nerveuses. Cela conduit à la destruction des cellules nerveuses dans des conditions appelées tauopathies, dont la plus connue est la maladie d’Alzheimer. »
David Kang, professeur Howard T. Karsner en pathologie, Case Western Reserve School of Medicine
Le processus d’élimination de l’excès de tau commence par l’ajout d’une étiquette chimique appelée ubiquitine à la protéine tau. La présence d’ubiquitine sur tau est régulée par un système équilibré d’enzymes qui ajoutent ou suppriment l’étiquette ubiquitine.
Étant donné que le dysfonctionnement de ce processus équilibré peut entraîner une accumulation anormale de tau dans la maladie d’Alzheimer, Kang et le co-auteur principal de l’étude, Jung-A Woo, professeur adjoint à Case Western Reserve, ont cherché pourquoi cela pouvait arriver.
Plus précisément, ils ont recherché une activité accrue du système enzymatique contrôlant l’élimination de l’étiquette ubiquitine, car une suractivation de ce côté de la balance pourrait conduire à une accumulation pathologique de tau.
« Nous avons pensé que si cela pouvait être identifié, cela pourrait alors fournir une base pour le développement d’un nouveau médicament qui pourrait rétablir le bon équilibre des niveaux de tau dans le cerveau », a déclaré Kang.
Ils ont découvert que les femmes expriment naturellement des niveaux plus élevés d’USP11 dans le cerveau que les hommes, et aussi que les niveaux d’USP11 sont fortement corrélés avec la pathologie tau cérébrale chez les femmes mais pas chez les hommes.
Protection possible pour les femmes
Les chercheurs ont également découvert que lorsqu’ils éliminaient génétiquement USP11 dans un modèle murin de pathologie tau cérébrale, les femelles étaient préférentiellement protégées contre la pathologie tau et les troubles cognitifs. Les mâles étaient également protégés contre la pathologie tau dans le cerveau, mais pas autant que chez les femelles.
Ces résultats suggèrent qu’une activité excessive de l’enzyme USP11 chez les femmes entraîne leur sensibilité accrue à la pathologie tau dans la maladie d’Alzheimer. Cependant, les auteurs préviennent que les modèles animaux peuvent ne pas capturer pleinement la pathologie tau observée chez l’homme.
« En termes d’implications, la bonne nouvelle est que l’USP11 est une enzyme et que les enzymes peuvent traditionnellement être inhibées pharmacologiquement », a déclaré Kang. « Notre espoir est de développer un médicament qui fonctionne de cette manière, afin de protéger les femmes du risque plus élevé de développer la maladie d’Alzheimer. »
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