Un médicament expérimental déjà testé comme traitement potentiel du cancer, des maladies pulmonaires et de la maladie d’Alzheimer pourrait ralentir la progression de l’athérosclérose qui conduit aux maladies cardiaques, selon une nouvelle étude.
Dirigée par des chercheurs de la NYU Grossman School of Medicine, l’étude a exploré les mécanismes à l’origine de l’athérosclérose, dans laquelle des dépôts graisseux s’accumulent dans les vaisseaux sanguins. Au fur et à mesure que cette accumulation se durcit en plaques et provoque des réactions immunitaires déplacées, appelées inflammation, elle peut bloquer le flux sanguin, provoquant une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.
Publié le 8 juin dans la revue Nature Recherche cardiovasculaire, la nouvelle étude a montré que le plasma, la partie liquide du sang, provenant de patients atteints d’athérosclérose déclenche un signal inflammatoire inhabituellement élevé dans les cellules immunitaires. D’autres expériences ont ensuite montré que le médicament saracatinib réduisait cette signalisation inflammatoire de plus de 90% dans des échantillons de sang humain et des échantillons de tissus malades.
« Nos résultats fournissent de nouvelles informations sur les mécanismes inflammatoires de l’athérosclérose et suggèrent pour la première fois que le saracatinib peut offrir une thérapie efficace dans les cas où la thérapie standard, sous la forme de statines, ne parvient pas à aider », a déclaré Letizia Amadori, co-auteur principal de l’étude. , PhD, chercheur principal à NYU Langone Health et membre de l’équipe du laboratoire Giannarelli.
Les médecins prescrivent des statines pour réduire les graisses nocives dans le sang, mais des études montrent que même avec des dépôts de plaque réduits, l’inflammation persiste chez de nombreux patients, qui restent à haut risque de crise cardiaque. Selon les auteurs de l’étude, les causes de cette réponse immunitaire chronique chez les patients ne sont pas entièrement comprises et les traitements anti-inflammatoires sont parfois inefficaces dans les études sur les patients.
Pour l’étude, l’équipe a analysé des échantillons de sang de 34 hommes et femmes atteints de la maladie spécifiquement appelée maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), qui étaient tous sous statines, et les a comparés avec des échantillons de 24 donneurs sains.
Pour se concentrer sur le saracatinib, les auteurs de l’étude ont exploré 4 823 gènes, dont 277 déjà connus pour jouer un rôle dans l’inflammation et produire des cytokines et d’autres protéines qui favorisent une réponse immunitaire chronique. Selon le Dr Amadori, l’équipe a estimé que si un médicament particulier pouvait empêcher la fabrication de toutes ces molécules, il pourrait calmer la réponse.
Plutôt que d’essayer de créer un médicament approprié à partir de zéro, les chercheurs se sont plutôt tournés vers une liste de produits pharmaceutiques déjà approuvés ou testés pour d’autres utilisations. Plus précisément, ils ont recherché une série d’ensembles de données des National Institutes of Health appelée Library of Integrated Network-Based Cellular Signatures, qui contient des centaines de milliers de résultats de tests cartographiant les effets de diverses molécules, protéines de signalisation et modifications génétiques sur les cellules humaines.
Comme il a été démontré que le saracatinib dans cette recherche inverse l’expression des gènes cibles, le processus par lequel les gènes sont activés pour fabriquer des protéines, les auteurs l’ont testé dans des cellules humaines, des tissus malades et des modèles animaux pour voir s’il pouvait réellement s’arrêter, ralentir , ou inverser l’inflammation provoquée par l’ASCVD.
Parmi les découvertes, les résultats ont révélé que le saracatinib bloque l’activité des gènes responsables de la production de protéines inflammatoires telles que l’interleukine-1 bêta et l’interluekine-6 qui maintiennent la réactivité immunitaire de l’ASCVD. Notamment, un inhibiteur de l’interleukine-1 bêta s’est avéré efficace pour prévenir les crises cardiaques dans un essai antérieur. Dans le même temps, le médicament a renforcé les gènes connus pour fabriquer des protéines qui aident à nettoyer les dépôts de plaque en éloignant les graisses des artères.
D’autres expériences sur des lapins ont révélé que le saracatinib réduisait l’inflammation de la plaque d’environ 97 % par rapport aux animaux non traités. Chez la souris, la même thérapie a provoqué une réduction allant jusqu’à 80 % des cellules liées à l’inflammation dans les plaques et réduit les dépôts de plaque entre 48 et 70 %, selon la dose de médicament, explique le Dr Amadori.
Notre méthode d’ingénierie inverse pour trouver de nouvelles utilisations pour les anciens médicaments peut en théorie être exploitée pour découvrir des thérapies pour pratiquement toutes les maladies qui impliquent une inflammation. Étant donné que la sécurité de ces produits chimiques a déjà été testée, cette technique offre une approche rapide et rentable du développement pharmaceutique. »
Chiara Giannarelli, MD, PhD, auteur principal de l’étude
Le Dr Giannarelli, professeur agrégé aux départements de médecine et de pathologie de NYU Langone, explique que l’équipe de l’étude prévoit ensuite d’utiliser son même protocole pour explorer des traitements potentiels pour d’autres affections inflammatoires liées à l’ASCVD, telles que la polyarthrite rhumatoïde ou le diabète de type 2.
Cela dit, le Dr Giannarelli prévient que même si le saracatinib semble prometteur, il doit encore être testé cliniquement pour s’assurer que le traitement fonctionne réellement chez les patients.
Le financement de l’étude a été fourni par les subventions UH2TR002067 et UH3TR002067 des National Institutes of Health (NIH). Un soutien supplémentaire a été fourni par les subventions NIH R21TR001739, R01HL153712, T32HL007824, R35HL135799, P01HL131481, R01HL143814, R01HL140072, RC2DK131995, R01DK131525, OT2OD030160 et U54 HL127624.
Le Dr Giannarelli est l’inventeur d’un brevet en instance (Tech 160808G PCT/US2022/017777) pour cette approche thérapeutique pour traiter l’ASCVD ainsi que pour la voie de développement de médicaments de l’équipe. Les termes et conditions sont gérés conformément aux politiques et pratiques de la Icahn School of Medicine de Mount Sinai et de NYU Langone.
En plus du Dr Amadori et du Dr Giannarelli, d’autres chercheurs de NYU et NYU Langone impliqués dans l’étude étaient Ravneet Kaur, MS; Swathy Sajja, MS ; Roza Shamailova, MA; Yannick Cyr, Ph.D.; Natalia Eberhardt, PhD; et Kathryn J. Moore, PhD. Les autres chercheurs impliqués dans l’étude sont Dawn Fernandez, PhD; Simon Koplev, MS ; Nicolas Fernandez, PhD; Pauline Mury, PhD; Nayaab Kahn, Ph.D. ; Minji Jeon, PhD; Christopher Hill, BA; Peik Sean Chong, MS; Sonum Naidu, ESB ; Ken Sakurai, PhD; Adam Ghotbi, MD, Ph.D. ; Raphaël Soler, MD, PhD; Adeeb Rahman, Ph.D. ; Peter Faries, MD; Zahi Fayad, PhD; et Avi Ma’ayan, PhD, à l’Icahn School of Medicine du Mount Sinai à New York. Claudia Calcagno, MD, PhD, également à Mount Sinai, a été co-auteur principal de l’étude.
