Un médicament largement disponible réduit la morbidité et la mortalité chez les souris infectées par le COVID-19

Les chercheurs du mont Sinaï ont découvert qu’un médicament largement disponible et peu coûteux ciblant les gènes inflammatoires réduisait la morbidité et la mortalité chez les souris infectées par le SRAS-CoV-2, le virus responsable du COVID-19.

Dans une étude publiée aujourd’hui dans la revue Cellule, l’équipe a rapporté que le médicament, le topotécan (TPT), inhibait l’expression des gènes inflammatoires dans les poumons des souris aussi tard que quatre jours après l’infection, une découverte ayant des implications potentielles pour le traitement des humains.

<< Jusqu'à présent, dans les modèles précliniques du SRAS-CoV-2, il n'y a pas de thérapies -; antivirales, anticorps ou plasma -; il a été démontré qu'elles réduisent le fardeau de la maladie du SRAS-CoV-2 lorsqu'elles sont administrées plus d'un jour après -infection », explique l'auteur principal Ivan Marazzi, Ph.D., professeur agrégé de microbiologie à l'école de médecine Icahn du mont Sinaï.

«C’est un problème énorme parce que les personnes qui ont un COVID19 sévère et sont hospitalisées, ne présentent souvent de symptômes que plusieurs jours après l’infection. Nous avons adopté une approche différente et cherché à trouver une thérapie potentielle qui puisse être utilisée aux stades ultérieurs de la maladie. Nous avons constaté que les inhibiteurs de TOP1 administrés quelques jours après l’infection peuvent encore limiter l’expression de gènes hyper-inflammatoires dans les poumons des animaux infectés et améliorer les résultats de l’infection. « 

De plus, dit le Dr Marazzi, le topotécan (TPT), une topoisomérase I approuvée par la FDA (TOP 1) inhibiteur, ainsi que ses dérivés, sont des inhibiteurs bon marché de qualité clinique disponibles dans la plupart des pays du monde pour être utilisés comme antibiotiques et agents anticancéreux.

Bien que la physiopathologie du SRAS-CoV-2 ne soit pas encore entièrement comprise, les scientifiques ont observé que le virus déclenche une production excessive de cytokines et de chimiokines; produits chimiques sécrétés par les cellules du système immunitaire pour aider à combattre l’infection.

Une réponse exagérée du système immunitaire, qui se produit de manière caractéristique dans les poumons des patients atteints de COVID-19, peut inonder la zone infectée de globules blancs, entraînant une inflammation, des lésions tissulaires possibles, une défaillance des organes et la mort. La réduction de l’état inflammatoire chez ces patients pourrait donc améliorer leurs résultats cliniques.

Dans une étude précédente publiée dans La science en 2016, le même groupe du mont Sinaï a découvert que l’inhibition de l’activation des gènes inflammatoires pourrait aider à prévenir la mort d’animaux par des infections virales et bactériennes et a suggéré que cela pourrait être une stratégie puissante contre de futures pandémies.

L’étude actuelle, dirigée par Mount Sinai avec des partenaires de Singapour, de Hong Kong, du Royaume-Uni, des États-Unis et d’autres sites mondiaux, développe ces travaux antérieurs pour montrer comment la thérapie épigénétique (qui aborde les modifications chimiques qui influencent l’expression des gènes ) pourraient être exploités contre les cas graves de COVID-19.

Les recherches de l’équipe suggèrent que de nombreux autres agents anti-inflammatoires sont moins efficaces contre COVID-19 car ils ne ciblent qu’un seul médiateur inflammatoire, tel que IL6 ou IL1, ou un programme d’expression génique spécifique. «Le fait est qu’une multitude de gènes inflammatoires et de voies de signalisation sont dérégulés lors d’une infection par le SRAS-CoV-2», a expliqué l’auteur principal Jessica Sook Yuin Ho, Ph.D., chercheuse postdoctorale à Icahn Mount Sinai. « Nous avons démontré que TOP 1 les inhibiteurs étaient capables d’amortir largement ou systémiquement l’expression des gènes inflammatoires dans les modèles animaux, indépendamment du gène ou de la voie d’activation. « 

Le co-auteur Mikhail Spivakov, Ph.D., chef du groupe Functional Gene Control au MRC London Institute of Medical Sciences a ajouté: « Nous avons constaté que l’infection provoque des changements importants dans les connexions 3D entre les gènes inflammatoires et les régions du« commutateur moléculaire ». qui contrôlent leur expression. Cela peut expliquer en partie pourquoi l’inhibition de la topoisomérase, une protéine qui aide à remodeler l’ADN, aide à amortir la réponse hyper-inflammatoire des cellules. « 

La sécurité et l’efficacité de cette stratégie de traitement chez l’homme seront bientôt évaluées sur des sites cliniques du monde entier, notamment en Inde, où un essai a récemment débuté, et à Singapour, où le Conseil national de la recherche médicale de Singapour a également financé un essai clinique de phase 1 de inhibition de la topoisomérase 1 dans COVID-19. L’Organisation mondiale de la santé (OMS) devrait également jouer un rôle important dans les études ultérieures.

Les résultats de nos travaux suggèrent que la réutilisation du TOP 1 l’inhibiteur pourrait être une stratégie mondiale précieuse pour traiter les cas graves de COVID-19. Particulièrement attrayant est le fait que le TPT est déjà approuvé par la FDA et que ses dérivés sont bon marché, avec des formulations génériques existant dans le monde entier. Cela rend ces médicaments facilement accessibles et disponibles pour une utilisation immédiate dans les pays en développement et développés à travers le monde. « 

Ivan Marazzi, PhD, auteur principal de l’étude et professeur agrégé de microbiologie, Icahn School of Medicine, Mount Sinai Health System