Le foie joue un rôle central dans le stockage et la fourniture d’énergie à l’organisme. Dans le diabète de type 2 et la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD, communément appelée maladie du foie gras), les mitochondries, les centrales électriques des cellules, ne peuvent pas basculer efficacement entre les sources de carburant. Des scientifiques du Centre allemand du diabète (DDZ), de l'Université Heinrich-Heine de Düsseldorf (HHU) et de l'hôpital universitaire de Düsseldorf (UKD) ont mesuré pour la première fois dans quelle mesure les mitochondries du cœur, des muscles, du foie et des reins peuvent utiliser les produits de dégradation des graisses – les corps cétoniques – pour produire de l'énergie. Les niveaux corporels de cétones peuvent être augmentés par le jeûne, l’exercice ou un régime pauvre en glucides. L'étude montre que la production d'énergie via le métabolisme du corps cétonique est réduite dans la résistance à l'insuline, comme dans le diabète de type 2 et le MASLD, mettant en évidence une nouvelle cible potentielle pour améliorer le métabolisme énergétique dans le diabète.
Notre corps dépend de sa capacité à basculer entre différentes sources d’énergie en fonction de la disponibilité des nutriments. Les corps cétoniques sont de petites molécules fabriquées par le foie à partir d'acides gras lorsque le glucose est rare. Ils constituent un carburant alternatif pour le cœur, les muscles squelettiques, les reins et plusieurs autres organes. Un niveau accru de cétones peut soutenir la production d'énergie chez les individus en bonne santé, mais leur bénéfice dans ce contexte dépend de la capacité des mitochondries à les utiliser. « Les corps cétoniques sont plus qu'un simple carburant alternatif dans des conditions spécifiques – ils servent de carburant important pour la production d'énergie dans tous les domaines de la vie. Dans notre étude, nous avons vérifié si les mitochondries des personnes atteintes de diabète ou de stéatose hépatique peuvent encore les utiliser efficacement », explique le professeur Michael Roden, directeur scientifique et porte-parole du conseil d'administration du DDZ et directeur du département d'endocrinologie et de diabétologie de l'hôpital universitaire de Düsseldorf.
Augmenter simplement les niveaux de cétones pourrait ne pas suffire aux personnes atteintes de diabète de type 2
Les chercheurs ont examiné de nombreux échantillons de tissus provenant de personnes obèses avec et sans diabète de type 2 ou avec et sans MASLD. Grâce à une nouvelle approche basée sur une technique appelée respirométrie à haute résolution, les chercheurs ont pu, pour la première fois, mesurer directement la production d'énergie mitochondriale à partir des corps cétoniques. « Des études précédentes n'ont examiné que les niveaux de corps cétoniques dans le sang ou les organes, mais notre nouvelle approche révèle la production d'énergie réelle induite par le corps cétonique par les mitochondries dans le contexte de leur environnement cellulaire, offrant ainsi une vision plus représentative des altérations métaboliques – même si elle ne peut capturer le métabolisme qu'ex vivo, et non au sein de l'organisme vivant », explique le Dr Cesare Granata, auteur principal et associé de recherche au DDZ. Dans cet effort de recherche collaboratif, les participants et les données ont été acquis à partir de différentes études en cours au DDZ et à l'UKD, comme l'étude BARIA-DDZ, l'étude allemande sur le diabète (GDS) et l'étude METAB-HTx.
Pourquoi le métabolisme du corps cétonique est particulièrement vulnérable à la résistance à l'insuline
Les résultats étaient clairs : dans tous les états insulino-résistants étudiés, les mitochondries produisent moins d’énergie à partir des corps cétoniques. Par rapport aux groupes témoins respectifs, les cellules cardiaques et musculaires squelettiques des personnes en surpoids atteintes de diabète de type 2 et les cellules hépatiques des personnes en surpoids atteintes de MASLD ont montré une moins bonne utilisation des corps cétoniques pour la production d'énergie. « Fait intéressant, ce défaut était plus important que le déclin global de la fonction mitochondriale, ce qui suggère que le métabolisme du corps cétonique est particulièrement vulnérable à la résistance à l'insuline », explique le Dr Elric Zweck, auteur principal et chercheur invité au DDZ et chef du groupe de recherche au département de cardiologie, pneumologie et médecine vasculaire de l'UKD et du HHU.
Ces résultats pourraient avoir des implications directes pour les personnes atteintes de diabète, suggérant que la simple augmentation des taux corporels de cétones pourrait ne pas suffire à améliorer la production d’énergie si les mitochondries ne peuvent pas les utiliser efficacement. Les futurs traitements devraient viser à améliorer l’utilisation du corps cétonique mitochondrial et à restaurer la flexibilité métabolique. Les études de suivi du groupe d'étude exploreront plus en détail les mécanismes à l'origine de cette altération du métabolisme du corps cétonique et identifieront les thérapies possibles.
