Au cours du développement du système digestif, un réseau complexe de nerfs se forme autour de lui, créant un « deuxième cerveau » – le système nerveux entérique (ENS) – qui contrôle le mouvement des aliments et des déchets dans l’intestin. Mais une combinaison de changements dans les lettres moléculaires constituant certaines instructions génétiques peut empêcher ces nerfs de se développer correctement, conduisant à la maladie de Hirschsprung (HSCR), une maladie douloureuse et souvent dangereuse dans laquelle les bébés développent une occlusion intestinale et sont incapables d'évacuer les selles.
Une étude menée par des chercheurs de NYU Langone Health révèle une nouvelle stratégie pour étudier ce trouble chez la souris, qui imite mieux la façon dont la maladie se manifeste chez l'homme. Les modèles animaux HSCR précédents n'examinaient que le rôle joué par les gènes individuels dans l'apparition de la maladie, mais la nouvelle approche est basée sur la manière dont les interactions entre plusieurs gènes contrôlent la maladie.
Nous disposons désormais d’un moyen beaucoup plus réaliste et précis de modéliser la maladie de Hirschsprung, qui nous aidera à comprendre la maladie d’une manière que nous ne pouvions pas auparavant. Notre étude montre pour la première fois comment certaines des mutations les plus connues, les changements du code ADN, dans la maladie de Hirschsprung travaillent ensemble pour obstruer le développement du système nerveux intestinal. »
Ryan Fine, PhD, premier auteur de l'étude, boursier postdoctoral, Center for Human Genetics and Genomics, NYU Grossman School of Medicine
Les travaux ont été dirigés par Aravinda Chakravarti, PhD, professeur Muriel G. et George W. Singer de neurosciences et de physiologie au département de neurosciences de la NYU Grossman School of Medicine et directeur du Centre de génétique humaine et de génomique de l'école. Chakravarti étudie la HSCR depuis plus de 30 ans et a aidé à identifier les deux principaux gènes associés à la HSCR : réarrangés pendant la transfection (RET) et le récepteur endothélial de type B (EDNRB)..
Dans des études animales précédentes sur la HSCR, les chercheurs ont « éliminé » soit RET ou EDNRB, ce qui signifie qu'ils ont muté le gène de sorte que sa fonction soit complètement détruite. Même si cela empêchait l’ENS de se former correctement et imitait certains aspects de la maladie humaine, d’autres éléments caractéristiques du HSCR manquaient dans les modèles murins. Par exemple, chez l'homme, la maladie est quatre fois plus fréquente chez les hommes et tend à affecter uniquement les régions inférieures du côlon. Mais chez les souris knock-out, l'incidence de la maladie est similaire entre les mâles et les femelles, et le système nerveux entérique est défectueux dans tout le côlon et l'intestin grêle.
Publié en ligne le 21 octobre dans la revue PNASla nouvelle étude décrit comment combiner des mutations plus faibles dans les deux RET et EDNRB crée un modèle plus réaliste de HSCR chez la souris. Au lieu d’éliminer complètement l’un ou l’autre gène, les chercheurs ont créé différentes combinaisons de souris dans lesquelles un ou les deux gènes étaient encore partiellement fonctionnels ou dans lesquelles une seule copie du gène avait été supprimée.
Dans la combinaison qui reproduisait le mieux les symptômes d’une maladie humaine, une seule copie de RET a été éliminé et les deux copies d'EDNRB étaient en partie fonctionnels. Ces souris présentaient un développement normal du système nerveux dans leur intestin grêle et les souris mâles étaient plus susceptibles d'être affectées que les femelles.
Les chercheurs ont ensuite pu déterminer les détails moléculaires de la manière dont les mutations génétiques combinées causaient la maladie. On pense que la HSCR est causée par un manque total de cellules nerveuses dans l'intestin. Les chercheurs ont donc été surpris de constater qu'au cours de leur développement, les souris HSCR avaient beaucoup de cellules neurales immatures (cellules progénitrices) dans leurs intestins – en fait, elles en avaient en fait plus que les souris en bonne santé.
Pour comprendre ce qui pourrait expliquer l'écart entre l'abondance de cellules ENS immatures et l'absence totale de cellules matures, les chercheurs ont analysé quels gènes étaient différents chez les souris HSCR. RETRAIT et EDNRB contrôlent les niveaux d'activité de nombreux gènes différents, mais les chercheurs ont constaté une augmentation particulièrement importante des niveaux de SOX2OT, un gène qui contrôle la maturation des cellules progénitrices neurales et leur intégration dans un système nerveux à part entière. Cette observation les a amenés à spéculer que sans RET et EDNRB pleinement fonctionnels pour le contrôler, SOX2OT pourrait interférer avec la maturation des cellules progénitrices et empêcher le développement complet de l’ENS.
Chakravarti dit que son équipe prévoit d'utiliser ce modèle de souris pour répondre à d'autres questions difficiles sur le HSCR, mais l'approche ne se limite pas à cette condition. La stratégie consistant à étudier plusieurs mutations simultanément a déjà été utilisée dans des études sur le cancer, dit-il, mais pas autant pour les troubles du développement.
« Je pense que c'est un modèle pour de nombreux autres troubles humains complexes », a déclaré Chakravarti. « En étudiant la maladie complexe telle qu'elle apparaît réellement chez l'homme – à la suite de mutations plus petites sur plusieurs gènes plutôt que de la perte complète d'un seul gène – nous pouvons mieux comprendre les subtilités de la maladie et nous rapprocher des traitements qui sauvent des vies. »
Le financement de l’étude a été assuré par la subvention HD028088 des National Institutes of Health.
Les autres chercheurs de NYU Langone impliqués dans l'étude sont Rebecca Chubaryov, Mingzhou Fu et Gabriel Grullon.
