Des chercheurs du Mush Hollings Cancer Center ont découvert une arme potentiellement puissante dans la lutte contre les cancers de la tête et du cou. Le nouveau médicament, toujours en études précliniques, attaque les cellules cancéreuses de l'intérieur en endommageant leurs mitochondries, les usines d'énergie des cellules.
L'étude, publiée dans Recherche sur le cancera été dirigé par Besim Ogretmen, Ph.D., directeur associé des sciences fondamentales chez Hollings et directeur de la ressource partagée en lipidomique de Hollings.
L'équipe de recherche multidisciplinaire visait à supprimer la croissance tumorale du carcinome épidermoïde de la tête et du cou, un cancer qui se développe dans les cellules qui bordent la tête et le cou, comme dans le nez, la bouche et la gorge. Cette forme très agressive de cancer est résistante au traitement et un nombre important de patients qui reçoivent des soins standard voient leur retour de cancer. Même lorsqu'ils sont efficaces, ces traitements standard peuvent avoir des impacts larges, tuer des cellules non cancéreuses et cancéreuses et déclencher des effets secondaires débilitants.
Pour surmonter ces problèmes, les chercheurs ont développé et testé un nouveau composé appelé LCL768. LCL768 est une forme synthétique de céramide, une molécule de graisse naturellement trouvée dans les cellules.
Les céramides sont importants pour une fonction cellulaire saine et induisent la mort cellulaire sous stress. De nombreux cancers de la tête et du cou sont faibles dans cette graisse utile, ce qui concerne les résultats moins élevés chez les patients et contribue à la croissance agressive des tumeurs.
Les actions du médicament ont articulé sur sa capacité à augmenter les niveaux d'un céramide spécifique appelé C18-Céramide à l'intérieur des mitochondries des cellules cancéreuses. Lorsque les niveaux de C18 ont augmenté, il a déclenché un processus appelé mitophagie, par lequel les cellules éliminent les mitochondries endommagées ou inutiles. La croissance des cellules cancéreuses repose fortement sur les mitochondries, et lorsqu'elles sont détruites, les cellules cancéreuses manquent d'énergie et meurent.
LCL768 coupe essentiellement l'alimentation électrique des cellules cancéreuses. Une fois que leurs mitochondries ont disparu, les cellules ne peuvent plus grandir ou survivre. «
Besim Ogretmen, Ph.D., Directeur associé des sciences fondamentales à Hollings et directeur des ressources partagées de la lipidomique de Hollings
En plus de briser les mitochondries, LCL768 a perturbé une voie métabolique clé. Il l'a fait en bloquant le fumarate, une molécule importante dans le cycle d'énergie de la cellule. Sans fumarate, les cellules cancéreuses ont été encore altérées dans leur production d'énergie. Ensemble, la combinaison de l'accumulation de C18-Céramide et de l'épuisement des fumarates a créé une double attaque qui a induit la mort des cellules cancéreuses.
« Nos résultats révèlent une faiblesse métabolique dans ces cellules cancéreuses », a expliqué Ogretmen. « En déclenchant la mitophagie et en épuisant le fumarate, LCL768 a arrêté les mécanismes de survie des cellules cancéreuses sur deux fronts, ciblant à la fois leur mitochondrie et leur métabolisme. »
L'équipe a testé LCL768 dans des modèles de souris de cancer de la tête et du cou et des tumeurs cultivées en laboratoire fabriquées à partir de tissus du patient réel. Dans les deux cas, le médicament a entraîné une augmentation significative du C18-Céramide mitochondrial.
Après le traitement, les cellules cancéreuses ont montré des signes clairs de mitophagie et d'effondrement métabolique, ce qui a conduit à ralentir la croissance tumorale. À l'appui de cette constatation, la fourniture des cellules fumarate a presque complètement inversé les effets inhibiteurs de LCL768 et a conduit les tumeurs à repousser rapidement.
Les chercheurs mettent en évidence LCL768 comme une nouvelle façon potentielle de cibler une vulnérabilité dans les cancers de la tête et du cou. Ce qui rend cette approche unique, c'est son efficacité – LCL768 construit tous les deux le céramide de tumeurs et perturbe un élément clé du métabolisme des cellules cancéreuses. Surtout, le médicament a eu peu d'effet sur les tissus sains, ce qui suggère qu'il peut offrir une alternative plus sûre à la chimiothérapie et aux radiations.
« Ce ciblage précis pourrait entraîner moins d'effets secondaires que la chimiothérapie ou la radiothérapie, ce qui endommage souvent les cellules saines ainsi que les cellules cancéreuses », a déclaré Ogretmen. « Les nouvelles maisons médicamenteuses dans un processus cancéreuses utilisent les cellules pour éviter la mort cellulaire normale. Parce que les cellules saines ne comptent pas aussi fortement sur ces voies, elles restent principalement intactes. »
Les chercheurs sont optimistes que les résultats pourraient ouvrir de nouvelles portes en thérapie contre le cancer, en particulier pour les tumeurs résistantes aux traitements standard. La réduction du céramide est une caractéristique de nombreux cancers, et augmenter ses niveaux via des composés comme LCL768 pourrait faire partie d'une nouvelle classe de traitements conçus pour cibler le métabolisme et le système de stress des cellules tumorales.
« Ces résultats représentent une nouvelle frontière en thérapie contre le cancer », a déclaré Ogretmen. « Nous ne ciblons pas seulement les cellules cancéreuses, nous démontons leur infrastructure interne et exploitons une faiblesse fondamentale de la façon dont ces cellules gèrent l'énergie et le stress. Cela pourrait rendre ce traitement utile pour une gamme de tumeurs. »
Bien que LCL768 soit encore en test préclinique, ce qui signifie qu'il n'a pas encore été utilisé avec les patients, les premiers résultats sont prometteurs. L'équipe travaille maintenant à faire progresser LCL768 vers des essais cliniques, dans l'espoir que la nouvelle approche pourrait un jour offrir une bouée de sauvetage aux patients avec des cancers difficiles à traiter.
« Cette recherche jette les bases du développement d'une nouvelle classe d'agents anticancéreuses qui exploitent la vulnérabilité mitochondriale », a déclaré Ogretmen. « Nous explorons comment optimiser cette approche pour une utilisation clinique afin que LCL768 ou des médicaments comme il puisse un jour offrir une option sûre et efficace pour les patients cancéreux qui ont actuellement peu de traitements disponibles. »
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