Un polymère zwitterionique révolutionnaire traverse les barrières les plus résistantes de la peau, transportant l'insuline profondément dans les tissus et normalisant la glycémie, offrant ainsi aux patients une alternative indolore aux injections quotidiennes.
Étude : Un polymère perméable à la peau pour l’administration transdermique non invasive d’insuline. Crédit image : Me dia/Shutterstock.com
Une étude récente publiée dans la revue Nature examine l'utilisation de la molécule perméable à la peau poly(2-(N-oxyde-N,N-diméthylamino)éthylméthacrylate) (OP) comme système d'administration de l'insuline, un médicament clé dans le traitement du diabète sucré de type 1 et de nombreux cas de diabète sucré de type 2.
Les médicaments à petites molécules sont souvent conçus pour être absorbés par la peau. Cependant, cela n’a pas été jugé réalisable pour les grosses biomolécules, telles que les protéines et les peptides comme l’insuline.
Sommaire
Obstacles à l’administration d’insuline
L'insuline est généralement administrée par injection intradermique. Cette méthode est douloureuse, peut induire une peur des aiguilles et des complications cutanées, toutes liées à une mauvaise observance du patient. Aucune technique non invasive réussie d’administration d’insuline n’a encore été rapportée.
L'administration transdermique de médicaments offre plusieurs avantages, notamment une meilleure observance du patient, une commodité, une concentration accrue du médicament actif en évitant la dénaturation et un métabolisme de premier passage réduit du médicament. L’un des plus grands défis de cette approche consiste à dépasser la couche cornée (SC) de la peau.
Le SC est composé de cornéocytes morts et desséchés entourés d'une matrice graisseuse bien ordonnée. Avec les jonctions épithéliales serrées de l’épiderme et du derme, cela constitue une barrière à la pénétration des médicaments. Les approches potentielles comprennent des activateurs de pénétration chimique, des dispositifs électriques qui forcent le médicament à pénétrer dans la peau, et une injection par ultrasons ou par jet plutôt qu'avec des aiguilles hypodermiques, ainsi que des micro-aiguilles. Étant invasifs, ceux-ci sont cependant associés à un risque d’infection plus élevé.
Les peptides cationiques peuvent parfois traverser la peau, liés aux acides organiques du sébum et de la couche cornée. Cependant, cette liaison les immobilise dans le SC, empêchant leur diffusion plus profonde. Leur seule voie passe par les follicules pileux et les glandes sudoripares, qui représentent <0,1 % de la surface cutanée, ce qui signifie que la pénétration est inefficace.
Cela a incité l’exploration actuelle du nouveau polymère OP. L'extrême perméabilité cutanée de l'OP-I n'implique aucun changement dans l'ordre ou la structure des lipides cutanés. Au lieu de cela, des simulations de dynamique moléculaire ont révélé que l’OP-I était adsorbée par les graisses de la couche cornée plus rapidement que l’insuline native, se diffusant rapidement à travers les lipides pour atteindre le derme et les tissus sous-cutanés.
Celui-ci était caractérisé par une transition de son état cationique protoné (à un pH de 5 ou moins) à un zwitterion lors de son passage cutané (à pH neutre). Ce changement de charge dépendant du pH s'aligne sur le gradient acide à neutre de la peau et est au cœur du comportement de transport de l'OP.
Ce changement correspond au changement de pH des couches cutanées, progressant du superficiel vers le profond. Lors d'une application topique sur la peau, l'OP s'accumule dans le sébum acide et dans les acides gras contenus dans la graisse recouvrant les cellules cornées. Dans les couches plus profondes du SC, qui ont un pH neutre, il devient un polyzwitterion, favorisant ainsi la libre diffusion en réduisant les interactions électrostatiques avec les lipides de la couche cornée.
L’OP peut ainsi passer rapidement et en douceur à travers la peau jusqu’aux vaisseaux sanguins et lymphatiques. L'OP et l'OP-insuline pénètrent principalement dans la circulation systémique par les capillaires lymphatiques qui fuient avant d'atteindre la circulation sanguine.
Résultats de l'étude
Diffusion OP
Les chercheurs ont appliqué du OP marqué par fluorescence sur la surface cutanée de souris et de mini-porcs (la peau de ces derniers étant très similaire à la peau humaine) et ont suivi son passage à travers la peau à l'aide d'une imagerie à haute résolution.
Chez la souris, l'OP s'est diffusé dans toutes les couches de la peau dans les quatre heures suivant l'application topique, tandis que le polyéthylène glycol (PEG) témoin est resté à la surface de la peau. Dans l'épiderme et le derme, l'OP-I se déplace par diffusion membranaire sans pénétrer dans la cellule. Cela impliquait un « saut » rapide le long des membranes cellulaires adjacentes plutôt qu’un transport intracellulaire.
Une confirmation supplémentaire a été obtenue en visualisant les nanoparticules d'or liées à l'OP dans les lamelles lipidiques de la couche graisseuse intercornéocytaire. OP pénètre dans la peau avec une efficacité exceptionnelle et pénètre dans la circulation sanguine en 30 minutes. Sa concentration a culminé environ deux heures plus tard.
OP conjuguée à l'insuline
L'insuline humaine recombinante a ensuite été conjuguée à l'OP (OP-I), l'insuline pégylée servant de contrôle, ayant une masse moléculaire similaire de 5 kDa. OP-I avait la même structure secondaire que l'insuline. Il a également montré des constantes de liaison au récepteur et d'association-dissociation inchangées, indiquant qu'il conservait intactes la spécificité du récepteur et l'affinité de l'insuline native.
La perméabilité cutanée de l'OP-I a été mesurée par la baisse de la glycémie après application topique. Par rapport à l’insuline non liée, l’insuline conjuguée a produit la même diminution de la glycémie.
Ainsi, l’étude suggère que l’OP-I se comporte de manière similaire à l’insuline, se liant au récepteur de l’insuline avec une spécificité inchangée et activant les voies en aval qui entraînent des effets hypoglycémiants. L'OP-I avait une demi-vie plus longue que l'insuline, probablement en raison de sa nature zwitterionique qui résiste à la liaison des protéines plasmatiques et à leur élimination du sang. Cette prolongation était modeste (15 à 20 minutes contre 5 à 10 minutes pour l'insuline native).
La modélisation de la perméation cutanée de l'OP-I au fil du temps à l'aide de la microscopie confocale à balayage laser (CLSM) a montré sa propagation uniforme dans tout l'épiderme en une demi-heure. En revanche, l’insuline native et le PEG-I sont restés à la surface de la peau. Ainsi, OP-I avait le coefficient de perméabilité le plus élevé parmi les trois, environ 4,5 et 9 fois celui du PEG-I et de l'insuline, respectivement.
Effets de l'OP sur l'insuline et la glycémie
OP-I a atteint des taux plasmatiques comparables à ceux de l'insuline sous-cutanée en deux heures. Après ce point, ses niveaux étaient de 60 à 600 % plus élevés qu’avec l’insuline. Les deux autres molécules n’ont pas d’effet sur les taux d’insuline dans le sang.
Chez les souris atteintes de diabète de type 1, OP-I a normalisé la glycémie. Une fois dans le sang, l'OP-I était principalement absorbé par le foie, les poumons et les reins, induisant ainsi l'activité de l'insuline. Son activité était prolongée par rapport à l’insuline native sous-cutanée, qui était rapidement éliminée de la circulation sanguine sans accumulation significative dans ces tissus. OP-I régule mieux la glycémie chez les souris diabétiques que les autres traitements.
Des résultats similaires ont été observés chez les miniporcs, l'OP-I pénétrant dans le derme et les tissus sous-cutanés quatre heures après l'application topique. Il a induit une glycémie normale en deux heures et l’a maintenue pendant 12 heures.
Notamment, l’application topique d’OP-I n’a pas irrité la peau ni provoqué d’inflammation. L’application répétée chez les souris et les mini-porcs n’a provoqué aucun changement structurel dans la couche cornée ni aucun signe d’activation immunitaire.
Vers une insuline sans aiguille
Le polymère perméable à la peau peut permettre une administration transdermique non invasive d'insuline, soulageant les patients diabétiques des injections sous-cutanées et facilitant potentiellement l'utilisation conviviale par le patient d'autres traitements à base de protéines et de peptides par administration transdermique..
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