Les organoïdes ; cellules ou tissus cultivés en laboratoire qui ressemblent à des organes ; servent de nouvel outil pour la modélisation des maladies, mais les chercheurs ont souvent du mal à reproduire les conditions biophysiques dans lesquelles les organes fonctionnent dans le corps.
Cela est particulièrement vrai pour la modélisation de maladies humaines qui nécessitent des stimuli provenant de microenvironnements cellulaires.
Une équipe de recherche du Massachusetts General Hospital, du Brigham and Women’s Hospital, du Wyss Institute et de ses collègues a récemment uni des organoïdes à la technologie d’organes sur puce pour reproduire le processus pathologique unique sous-jacent à la polykystose rénale autosomique récessive (APRKD).
Dans une étude récente en Avancées scientifiquesl’équipe, dirigée par Ken Hiratsuka, MD, PhD, et Ryuji Morizane, MD, PhD, rapporte l’utilisation du nouveau système de modélisation pour identifier deux thérapies potentielles pour l’APRKD, qui n’a actuellement aucun traitement approuvé par la FDA.
L’APRKD est un trouble caractérisé par la formation de kystes dans les reins, ce qui agrandit les organes et provoque la perte progressive de la fonction rénale. Il a signalé un taux de mortalité aussi élevé que 30% dans la petite enfance. Parmi les patients qui survivent, 41 % auront besoin d’une greffe de rein avant l’âge de 11 ans.
Le gène responsable de la maladie est PKHD1, mais les tentatives précédentes pour modéliser la maladie dans des modèles de souris génétiquement modifiées ont échoué.
Les chercheurs ont pu cultiver des cellules PKHD1 mutées en laboratoire. Cependant, la modélisation de la maladie dans un organoïde 3D statique ne fonctionne pas car elle est causée par une mutation à la surface des cellules qui est stimulée par le flux urinaire.
Pour surmonter ce défi, l’équipe a utilisé une imprimante 3D pour créer une puce de perfusion qui modélise le microenvironnement des cellules dans le rein et permet au liquide de circuler à travers les organoïdes.
Ce faisant, l’équipe a identifié deux molécules mécanosensibles (FOS et RAC1) qui sont des cibles thérapeutiques potentielles pour la maladie.
Ils ont également mis en lumière deux questions importantes concernant les mécanismes pathologiques de l’ARPKD :
- Que la molécule FOS peut être un moyen crucial de dissuasion de la formation de kystes spécifiques à l’espèce, ce qui explique pourquoi les modèles de souris n’ont pas pu reproduire efficacement la maladie
- Pourquoi les mutations du gène PKHD1 conduisent à la formation de kystes
L’équipe a également testé deux médicaments approuvés par la FDA (R-Naproxen et R-Ketorolact) qui inhibent le RAC-1 et un nouveau médicament expérimental qui inhibe le FOS (T-5224), qui se sont tous avérés avoir des effets thérapeutiques dans ces modèles.
Des essais cliniques seront désormais nécessaires pour étudier ces thérapeutiques chez les patients atteints d’ARPKD. Le succès du système de modélisation organoïde dans la réplication de la maladie pourrait également aider les chercheurs à identifier davantage de cibles de traitement potentielles.
Dans cette étude, nous avons montré que nos organoïdes rénaux sur une plate-forme de puce fournissent un modèle physiologiquement pertinent pour l’ARPKD, permettant l’identification des signaux de mécanodétection comme moteurs clés de la cystogenèse.
Ryuji Morizane, chercheur, division de neurologie à Mass General et professeur adjoint de médecine, Harvard Medical School
« Pour valider nos découvertes, il a été démontré que les AINS approuvés par la FDA qui inhibent RAC1 ainsi qu’un inhibiteur de FOS testé cliniquement ont des effets thérapeutiques dans notre modèle. Nos observations mettent en évidence le vaste potentiel des modèles d’organoïdes sur puce pour élucider mécanismes complexes de la maladie pour les tests thérapeutiques et la découverte.
Le financement de l’étude a été fourni par les National Institutes of Health, une bourse de recherche de la Uehara Memorial Foundation et une subvention de démarrage du Harvard Stem Cell Institute.
Comment l’acide acétylsalicylique et la warfarine interagissent-ils avec divers nutriments ?