Une équipe dirigée par des scientifiques de Scripps Research a découvert des détails clés d’un processus de cellules immunitaires qui sous-tend souvent une inflammation excessive dans le corps. Les résultats pourraient conduire à de nouvelles façons de prévenir et/ou de traiter les affections liées à l’inflammation telles que la septicémie, l’arthrite et les maladies coronariennes.
Dans l’étude, publiée le 21 septembre 2022 dans Communication Natureles chercheurs ont montré qu’une « machine moléculaire » multiprotéique appelée WASH joue un rôle puissant dans la limitation de l’activité inflammatoire excessive des neutrophiles, des cellules immunitaires qui sont d’importants intervenants précoces contre les infections.
Nos résultats indiquent la possibilité de futurs traitements qui ciblent cette voie régulée par WASH pour inhiber l’inflammation induite par les neutrophiles tout en préservant la plupart de l’efficacité antimicrobienne des neutrophiles.
Sergio Catz, PhD, auteur principal de l’étude, professeur, département de médecine moléculaire, Scripps Research
Les neutrophiles sont des bêtes de somme du système immunitaire des mammifères, comprenant environ les deux tiers des globules blancs qui circulent dans notre circulation sanguine. Ils combattent les microbes envahisseurs en les engloutissant et en les digérant, et en libérant une variété de molécules antimicrobiennes via un processus appelé exocytose.
De nombreuses molécules antimicrobiennes que les neutrophiles libèrent par exocytose sont suffisamment puissantes pour nuire aux cellules saines. Il existe des preuves que la libération excessive et/ou chronique de ces molécules sous-tend au moins en partie des conditions médicales graves et des types de lésions tissulaires, y compris l’infection bactérienne du sang connue sous le nom de septicémie, arthrite, lésion de « reperfusion » des cellules après privation d’oxygène, fumée les lésions pulmonaires par inhalation, les maladies inflammatoires de l’intestin, certains cancers et même l’athérosclérose qui épaissit les artères et qui entraîne des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux. Pourtant, les scientifiques ont encore beaucoup à apprendre sur le fonctionnement de ce processus d’exocytose.
Dans la nouvelle étude, Catz et son équipe ont mis en lumière le rôle important que WASH joue dans l’exocytose des neutrophiles. Les neutrophiles, lorsqu’ils rencontrent des signes d’infection ou d’inflammation, réagissent généralement initialement en libérant, par exocytose, des composés plus doux dans des « granules de gélatinase » – ; des enceintes en forme de capsule nommées d’après l’une des enzymes qui s’y trouvent. Un deuxième type d’exocytose, déclenché secondairement et généralement uniquement par une infection ou une inflammation plus grave, implique la libération de « granules azurophiles », ainsi appelés parce qu’ils sont liés par une tache bleue commune. Les cargaisons azurophiles sont beaucoup plus puissantes et sont plus susceptibles d’endommager les cellules voisines. L’équipe a montré que WASH facilite normalement la réponse initiale des granules de gélatinase, qui comprend la libération de composés qui aident les neutrophiles à adhérer et à se déplacer autour de surfaces telles que les parois des vaisseaux sanguins. Dans le même temps, WASH limite normalement la libération de cargaisons de granulés azurophiles toxiques.
Dans les expériences, les neutrophiles sans WASH ont libéré des quantités excessives de granules azurophiles. Les souris avec ces neutrophiles avaient des taux sanguins de molécules azurophiles toxiques que l’on trouve normalement dans les cas d’inflammation systémique nocive. Le taux de mortalité de ces souris lors d’un état expérimental de type septicémie était plus du triple de celui des souris normales.
« WASH semble être un interrupteur moléculaire important qui contrôle les réponses des neutrophiles à l’infection et à l’inflammation en régulant la libération de ces deux types de cargaisons antimicrobiennes », déclare Catz. « Lorsque WASH est dysfonctionnel, le résultat est susceptible d’être une inflammation excessive et chronique. »
« Dans cette étude, en utilisant des approches de biologie cellulaire de pointe, nous avons révélé comment les neutrophiles contrôlent leur réponse rapide par exocytose séquentielle et avons identifié un système moléculaire qui agit comme le gardien de ce processus », ajoute Catz.
Catz et ses collègues continuent d’étudier le WASH et d’autres molécules impliquées dans l’exocytose des neutrophiles, dans le but de trouver des molécules de médicament candidates qui peuvent atténuer l’exocytose excessive des granules azurophiles ; pour traiter les conditions inflammatoires ; sans altérer les fonctions des neutrophiles en tant que premiers intervenants immunitaires.
Les co-premiers auteurs de l’étude étaient la scientifique principale Jennifer Johnson, PhD, et les chercheurs postdoctoraux Elsa Meneses-Salas PhD, et Mahalakshmi Ramadass, PhD, tous membres du laboratoire Catz pendant l’étude.
