Dans des études précliniques, des chercheurs du Sylvester Comprehensive Cancer Center, qui fait partie de la Miller School of Medicine de l'Université de Miami, ont testé une nouvelle thérapie combinée pour le cancer du sein hormono-résistant et à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER+) et ont pu réduire les tumeurs, réduire le nombre de cellules souches cancéreuses et reprogrammer l'environnement immunitaire pour qu'il soit moins favorable à la croissance du cancer.
Les résultats ont été validés non seulement dans des études précliniques, mais également dans des explants dérivés de patients, et sont publiés dans le numéro du 5 novembre 2025 de Médecine translationnelle scientifique.
La thérapie endocrinienne est depuis longtemps la pierre angulaire du traitement du cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER+), mais un nombre important de patientes finissent par développer une résistance à des médicaments comme le tamoxifène et le fulvestrant, ce qui entraîne de moins bons résultats et des options de traitement limitées.
La nouvelle recherche met en lumière les raisons pour lesquelles cette résistance se produit et comment elle pourrait être surmontée en ciblant les « gardes du corps » cellulaires dans les cellules cancéreuses du sein.
Pour mieux comprendre le mécanisme de résistance, l’équipe de recherche s’est concentrée sur le microenvironnement tumoral et a créé deux modèles de tumeurs précliniques résistantes à l’endocrinothérapie ER+.
Le microenvironnement tumoral peut être considéré comme le « quartier » entourant une tumeur, rempli de diverses cellules qui peuvent soit aider, soit entraver la croissance du cancer. Dans cet environnement, les macrophages associés aux tumeurs (TAM), un type de cellule immunitaire, jouent un rôle central, et les chercheurs ont découvert qu'un sous-type spécifique de TAM, marqué par des protéines appelées CD163 et PD-L1, est plus abondant chez les patients dont les tumeurs résistent au traitement au tamoxifène. PD-L1 est une protéine qui aide les cellules cancéreuses à se cacher du système immunitaire. Les médicaments qui bloquent PD-L1, appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, ont déjà révolutionné le traitement de certains cancers.
Ces macrophages agissent comme des gardes du corps des cellules cancéreuses, les aidant à survivre au traitement. En comprenant comment ils sont amenés au microenvironnement tumoral et comment ils fonctionnent, nous pouvons commencer à réfléchir à de nouvelles façons de perturber leur système de soutien. »
Rumela Chakrabarti, Ph.D., auteur principal de l'étude et codirecteur du groupe de recherche sur le cancer du sein chirurgical de Sylvester
L’équipe de recherche a découvert que ces TAM PD-L1+ sont recrutés dans la tumeur par une molécule de signalisation appelée DLL1, produite par les cellules cancéreuses elles-mêmes. DLL1 agit comme une balise, attirant les macrophages via une voie dépendant de CCR3/CCL7. Une fois dans la tumeur, ces macrophages aident à maintenir les cellules souches cancéreuses qui peuvent régénérer la tumeur et sont notoirement difficiles à tuer avec les thérapies standards. Ces macrophages immunosuppresseurs entraînent également l’épuisement des cellules CD8-T, qui tuent les cellules tumorales.
Dans les études précliniques et dans les échantillons de tumeurs prélevés sur des patients, des niveaux plus élevés de TAM DLL1 et PD-L1+ étaient fortement liés à la résistance au tamoxifène et au fulvestrant, un autre traitement endocrinien courant. Notamment, les patients présentant un nombre plus élevé de ces cellules dans leurs tumeurs avaient des taux de survie plus faibles.
Pour relever ce défi, l'équipe a mené des études précliniques pour tester une nouvelle thérapie combinée. En utilisant des anticorps qui bloquent DLL1 et PD-L1, ainsi que du tamoxifène à faible dose, ils ont pu réduire les tumeurs, réduire le nombre de cellules souches cancéreuses et reprogrammer l’environnement immunitaire pour qu’il soit moins favorable à la croissance du cancer.
« Cette approche de trithérapie pourrait changer la donne pour les patients dont les cancers ne répondent plus aux traitements hormonaux standards », a déclaré Chakrabarti, qui est également professeur agrégé de chirurgie à la Miller School. « Il s'agit d'attaquer le cancer sous plusieurs angles à la fois. »
Les chercheurs reconnaissent que des travaux supplémentaires sont nécessaires avant que cette approche puisse être traduite en soins aux patients par une modélisation in vivo étendue et des essais cliniques pilotes. « Nos modèles sont robustes, mais les tumeurs humaines sont encore plus complexes », a noté le Dr Chakrabarti. « Nous sommes optimistes, mais prudents. »
Comprendre l’interaction entre les cellules cancéreuses et leur microenvironnement est crucial pour développer des thérapies de nouvelle génération. Cette recherche souligne l’importance de regarder au-delà de la tumeur elle-même et de considérer « l’écosystème » qui la soutient. Cela nous rappelle que le cancer n'est pas seulement une maladie de cellules indésirables, mais aussi de communautés cellulaires complexes, a déclaré Chakrabarti.
« Chaque avancée nous rapproche d'un avenir où le cancer du sein sera non seulement traitable, mais véritablement gérable pour chaque patiente », a-t-elle déclaré. « Nous nous engageons à faire de cet avenir une réalité dans les années à venir. »
