« Pourquoi les cellules immunitaires censées éliminer les virus se retournent-elles soudainement contre notre propre corps ? »
Il existe des cas où les cellules T tueuses, censées éliminer avec précision les cellules infectées par un virus, fonctionnent mal comme des moteurs en surchauffe, attaquant même les cellules saines et endommageant les tissus. Une équipe de recherche de KAIST a maintenant identifié le mécanisme clé qui régule cette activation excessive des cellules T tueuses, offrant ainsi de nouvelles perspectives sur le contrôle des réactions immunitaires excessives et le développement de thérapies pour les maladies liées au système immunitaire.
KAIST (président Kwang Hyung Lee) a annoncé le 5 novembre qu'une équipe de recherche dirigée par les professeurs Eui-Cheol Shin et Su-Hyung Park de la Graduate School of Medical Science and Engineering, en collaboration avec le professeur Hyuk Soo Eun du Chungnam National University College of Medicine, a découvert la base moléculaire de l'activation non spécifique des cellules T tueuses et a proposé une nouvelle stratégie thérapeutique pour la contrôler.
Les lymphocytes T tueurs (cellules T CD8⁺) éliminent sélectivement les cellules infectées pour empêcher la propagation du virus. Cependant, lorsqu’ils sont excessivement activés, ils peuvent attaquer les cellules non infectées, provoquant une inflammation et des lésions tissulaires. De telles réponses immunitaires hyperactives peuvent entraîner de graves infections virales et des maladies auto-immunes.
En 2018, l'équipe du professeur Shin a été la première au monde à découvrir que les lymphocytes T tueurs peuvent être activés de manière non spécifique par des cytokines et attaquer de manière aléatoire les cellules hôtes, un phénomène qu'ils ont appelé « l'activation des lymphocytes T par des spectateurs ». L’étude actuelle s’appuie sur cette découverte en révélant le mécanisme moléculaire à l’origine de ce processus anormal.
L'équipe s'est concentrée sur une cytokine appelée interleukine-15 (IL-15). Des expériences ont montré que l'IL-15 peut exciter anormalement les cellules T tueuses par un mécanisme d'activation tiers, les amenant à attaquer les cellules hôtes non infectées. Cependant, lorsqu'il y a une stimulation concomitante spécifique de l'antigène, l'activation parasite induite par l'IL-15 est supprimée.
Les chercheurs ont en outre identifié que cette suppression se produit grâce à un processus de signalisation intracellulaire. Lorsque la concentration d'ions calcium (Ca²⁺) change, une protéine appelée calcineurine s'active, ce qui déclenche à son tour une protéine régulatrice connue sous le nom de NFAT, supprimant l'activation des cellules T tueuses induite par l'IL-15. En d’autres termes, la voie calcineurine-NFAT activée par la stimulation antigénique agit comme un frein à la suractivation par un mécanisme spectateur.
L’équipe a également découvert que certains immunosuppresseurs, connus pour bloquer la voie de la calcineurine, ne suppriment pas toujours les réponses immunitaires. Dans certains contextes, ils peuvent plutôt favoriser l’activation des cellules T tueuses induite par l’IL-15. Cette découverte souligne que tous les immunosuppresseurs n'agissent pas de la même manière et que les traitements doivent être soigneusement adaptés à la réponse immunitaire de chaque patient.
Grâce à l'analyse de l'expression génique, les chercheurs ont identifié un ensemble de gènes qui augmentent uniquement dans les cellules T tueuses anormalement activées induites par l'IL-15 comme marqueurs. Ils ont en outre confirmé que ces mêmes marqueurs étaient élevés dans les cellules T tueuses de patients atteints d'hépatite A aiguë, ce qui suggère que ces marqueurs pourraient être utilisés pour le diagnostic de la maladie.
Cette étude fournit des indices cruciaux pour comprendre la pathogenèse de diverses maladies d’origine immunitaire, notamment les infections virales graves, les troubles inflammatoires chroniques, les maladies auto-immunes et le rejet de greffe d’organe. Cela ouvre également la voie au développement de nouvelles thérapies immunorégulatrices ciblant la signalisation de l’IL-15.
Cette étude montre que les lymphocytes T tueurs ne sont pas de simples défenseurs : ils peuvent se transformer en « attaquants non spécifiques » en fonction de l'environnement inflammatoire. En régulant précisément cette activation anormale, nous pourrons peut-être développer de nouveaux traitements contre les maladies immunitaires incurables.
Professeur Eui-Cheol Shin
Cette recherche a été publiée dans la revue Immunité le 31 octobre, avec le Dr Hoyoung Lee et le Ph.D. candidat So-Young Kim en tant que co-premiers auteurs.
L'étude a été soutenue par la Fondation nationale de recherche de Corée (NRF), l'Institut coréen de développement de l'industrie de la santé (KHIDI) et l'Institut des sciences fondamentales (IBS).
