Dans une étude récente publiée dans npj Vaccines, les chercheurs ont évalué l’efficacité des vaccins à base de particules pseudo-virales (VLP) ciblant les épitopes du domaine du récepteur des lipoprotéines de basse densité (LDL) (LDL-R) de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9. (PCSK9).
Étude: Un vaccin PCSK9 bivalent à base de particules de type virus abaisse les niveaux de cholestérol LDL chez les primates non humains. Crédit d’image : Balle LunLa/Shutterstock.com
Arrière-plan
L’augmentation du cholestérol LDL (LDL-C) dans le plasma est un facteur de risque de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), et la réduction des taux de LDL-C peut diminuer le risque d’ASCVD.
Les statines sont les médicaments les plus couramment prescrits pour réduire le LDL-C ; bien que bien tolérées, les statines peuvent être associées à des événements indésirables, tels qu’une toxicité hépatique et une myopathie. Ces limitations ont conduit au développement de thérapies sans statines ciblant d’autres voies impliquées dans le métabolisme du LDL-C.
Le LDL-R élimine le LDL-C de la circulation et est recyclé vers la membrane plasmique une fois le LDL-C métabolisé. PCSK9 est une protéine sécrétoire qui inhibe et médie la dégradation lysosomale du LDL-R.
Ainsi, PCSK9 peut élever le LDL-C en empêchant le recyclage du LDL-R et constitue une cible thérapeutique importante pour diminuer le LDL-C et prévenir l’ASCVD. Plusieurs stratégies ont été décrites pour inhiber PCSK9, telles que les vaccins, les anticorps monoclonaux, les peptides macrocycliques, les petits ARN interférents et l’édition de bases.
L’étude et les résultats
Dans la présente étude, les chercheurs ont évalué l’efficacité des vaccins à base de VLP présentant des peptides linéaires de PCSK9 pour réduire les taux de cholestérol dans des modèles animaux.
Ils ont conçu des VLP affichant des peptides linéaires (c’est-à-dire les acides aminés 153 à 163 et 207 à 223) à partir de PCSK9 de souris (mPCSK9). Ces peptides ont été conjugués aux VLP du bactériophage Qβ par un agent de réticulation.
Souris, hétérozygotes pour Ldlrtm1Her mutation, qui exprime un taux de cholestérol sérique élevé mais un LDL-R à faible fonction, a été utilisée pour étudier les effets du vaccin. Un petit sous-ensemble de LDLR+/- les souris ont reçu trois doses de 5 μg de mPCSK9153-163 VLP, mPCSK9207-223 VLP ou VLP Qβ de type sauvage (contrôles). De plus, un grand sous-ensemble de souris a reçu le vaccin bivalent comprenant 5 µg chacun de mPCSK9.153-163 et mPCSK9207-223 VLP.
Les titres d’anticorps contre les peptides cibles de PCSK9 et de PCSK9 complet ont été mesurés. Les VLP individuelles et le vaccin bivalent ont provoqué des titres élevés contre les peptides cibles et la protéine complète, mais le vaccin bivalent a induit des titres plus faibles que les VLP individuelles contre les épitopes cibles. Néanmoins, le vaccin bivalent a obtenu des titres robustes d’immunoglobuline G (IgG) anti-mPCSK9.
Le cholestérol total a été déterminé avant la vaccination et trois semaines après la troisième dose. Destinataires de mPCSK9207-223 Les VLP ou vaccins bivalents ont montré des taux de cholestérol total significativement inférieurs à ceux des témoins. Cependant, la réduction du cholestérol total dans mPCSK9153-163 destinataires n’était pas statistiquement significatif.
De plus, les taux sériques de PCSK9 sont restés inchangés dans mPCSK9.153-163 destinataires mais augmenté dans mPCSK9207-223 Les receveurs par rapport aux témoins, alors que les receveurs du vaccin bivalent avaient une PCSK9 40 % inférieure dans le sérum.
Les foies ont été prélevés sur des receveurs de vaccins bivalents et des témoins pour mesurer le LDL-R. L’expression du LDL-R a augmenté d’environ 50 % chez les receveurs du vaccin bivalent par rapport aux témoins.
Un sous-ensemble de receveurs de vaccins bivalents a été suivi pendant plus d’un an après la première dose et des sérums ont été collectés régulièrement.
Les titres d’IgG contre PCSK9 ont culminé environ cinq semaines après la troisième dose. La dégradation des anticorps était considérablement plus lente après un déclin initial. Après un an, les titres d’anticorps étaient 10 fois inférieurs au pic mais restaient élevés. La demi-vie des anticorps anti-PCSK9 était d’environ 20 semaines.
Ensuite, l’équipe a étudié les effets du vaccin PCSK9 basé sur VLP chez les macaques rhésus. Vingt-quatre macaques en bonne santé âgés de 7 à 12 ans ont été soumis à un test de dépistage des taux de triglycérides et de cholestérol total et ont été assignés à recevoir le 1) vaccin bivalent comprenant le macaque rhésus PCSK9.153-163 (rhPCSK9153-163) et rhPCSK9207-223 VLP, 2) rhPCSK9207-223 VLP seules, ou 3) VLP Qβ de type sauvage (contrôles) aux jours 0, 28 et 56.
Les macaques ont également reçu de la simvastatine du jour 77 au jour 105 pour évaluer si les taches avaient des effets synergiques. De plus, ils ont été renforcés quatre semaines avant l’autopsie.
Des réponses IgG anti-PCSK8 robustes ont été observées contre des peptides individuels et PCSK9 complet après rhPCSK9207-223 ou vaccination bivalente. Les titres d’anticorps étaient élevés quatre mois après la première vaccination.
Les niveaux de LDL-C à tout moment chez les témoins étaient similaires aux niveaux de base, même après l’administration de statines. Cependant, après deux doses du vaccin bivalent, les taux de LDL-C étaient significativement plus faibles et n’étaient pas affectés par le traitement aux statines.
Dans rhPCSK9207-223 Chez les receveurs, les taux de LDL-C n’ont pas diminué jusqu’à ce que les statines soient administrées. De plus, les receveurs du vaccin bivalent ont présenté des taux d’apolipoprotéine B plus faibles après deux doses, ce qui n’a pas été observé dans rhPCSK9.207-223 destinataires.
Les niveaux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) n’ont pas été affectés chez tous les macaques. rhPCSK9207-223 les receveurs présentaient des taux plasmatiques de PCSK9 plus élevés avant le traitement par statine. En revanche, les vaccinés bivalents présentaient un PCSK9 inférieur avant l’administration des statines.
Néanmoins, les taux plasmatiques de PCSK9 étaient presque identiques à l’autopsie. Ainsi, contrairement à la souris, le rappel bivalent n’a pas diminué de manière significative la PCSK9 plasmatique chez les macaques.
Bien qu’il ait multiplié par cinq à dix les titres d’anticorps anti-PCSK9 chez les animaux vaccinés, il a réduit de manière significative le LDL-C uniquement chez les sujets vaccinés bivalents.
L’expression hépatique du LDL-R était significativement élevée chez les vaccinés bivalents. rhPCSK9207-223 les receveurs avaient une expression plus élevée du LDL-R, bien que statistiquement insignifiante. L’expression des gènes associés au métabolisme du cholestérol n’a pas été affectée chez les animaux vaccinés.
Conclusions
En conclusion, l’étude a démontré qu’un vaccin bivalent contenant deux peptides différents de PCSK9 pourrait provoquer des anticorps anti-PCSK9, réduire les taux sériques de PCKS9, augmenter l’expression hépatique du LDL-R et diminuer le cholestérol chez les macaques et les souris.
Dans l’ensemble, les résultats mettent en évidence l’efficacité des approches basées sur les vaccins pour inhiber l’activité PCSK9 et réduire le LDL-C, soutenant ainsi un développement ultérieur.
