Les protéines intrinsèquement désordonnées (PDI) n'atteignent pas une structure secondaire ou tertiaire stable et changent rapidement leur conformation, ce qui rend la prédiction de la structure particulièrement difficile. Ces protéines bien que présentent des structures chaotiques et «désordonnées», elles remplissent toujours des fonctions essentielles.
Les IDP représentent environ 30% du protéome humain et jouent un rôle fonctionnel important dans la transcription, la traduction et la signalisation. De nombreuses mutations liées aux maladies neurologiques, notamment la sclérose latérale amyotrophique (SLA), sont situées dans des régions protéiques intrinsèquement désordonnées (IDR).
De puissants algorithmes d'apprentissage automatique, notamment Alphafold et Rosettafold, ne peuvent pas fournir des représentations réalistes de ces régions protéiques «désordonnées» et «chaotiques» dans leur ensemble. En effet, ils n'ont pas été formés sur de telles données et parce que ces protéines présentent un comportement dynamique inhérent, en adoptant une gamme de conformations plutôt qu'à une seule stable.
Maintenant, une équipe de chercheurs de BSRC Fleming et du Center for Misfolding Diseases de l'Université de Cambridge a trouvé un moyen efficace de prédire les structures d'une fraction significative de toutes les protéines humaines qui étaient auparavant considérées comme « sombres » et notoirement difficiles à observer.
L'équipe a développé et utilisé un algorithme appelé «alphafold-metainference», qui a été formé sur les données des bases de données de structure protéique disponibles ainsi que des simulations de dynamique moléculaire. Les résultats de l'étude ont récemment été publiés dans Communications de la nature.
Alphafold a transformé la biologie structurelle en fournissant des prédictions précises des structures protéiques. Nous avons maintenant montré comment étendre ces prédictions aux PDI, qui représentent environ un tiers du protéome humain et sont impliqués dans pratiquement toutes les maladies majeures. «
Michele Vendruscolo, professeur de biophysique au Center for Misfolding Diseases, Université de Cambridge
« Nous avons été surpris de constater que bien qu'Alphafold ne prédisse pas avec précision la structure tridimensionnelle des PDI, elle peut prédire les distances entre les acides aminés avec une assez bonne précision. Nous avons ensuite incorporé ces informations dans les simulations de dynamique moléculaire, nous permettant de prédire précisément les structures tridimensionnelles de ces protéines pour le fait de faire des recherches, expliquent la draft. Laborat du Dr Georgios Skretas à l'Institut de bioinnovation du Centre de recherche sur les sciences biomédicales « Alexander Fleming » (BSRC Fleming) et le premier auteur de l'étude.
L'algorithme a été testé sur des protéines contenant à la fois des régions désordonnées et non troustrées, y compris le TDP-43 (associée à la SLA), l'ataxine-3 (liée à la maladie de Machado-joseph) et la protéine prion (impliqué dans la maladie de Creutzfeldt-Jakob).
« Nous avons testé l'algorithme sur un total de onze PDI et six PDP, mais nous nous sommes concentrés en particulier sur les protéines associées à des maladies graves. Dans tous les cas, l'algorithme a surpassé l'alphafold en précision. En fait, dans 80% des cas, il a été apparié ou a dépassé la précision des caractéristiques de la dynamique moléculaire. Brotzakis.
Les scientifiques ont désormais un moyen plus rapide et plus précis de déterminer les structures des protéines désordonnées, en particulier dans les cas où les données expérimentales ne sont pas disponibles. « À l'avenir, nous pouvons utiliser ces informations pour découvrir des molécules d'intérêt pharmaceutique qui peuvent interagir fortement avec ces protéines et modifier leur dynamique.
Les prochaines étapes consistent à appliquer l'algorithme à d'autres biomolécules, telles que l'ADN et l'ARN.
