Très tôt dans la pandémie de COVID-19, des essais cliniques chez des patients hospitalisés avec le COVID-19 ont confirmé que les corticostéroïdes comme la dexaméthasone réduisaient la mortalité, mais qu’ils étaient nocifs lorsqu’ils étaient appliqués dès les premiers symptômes du COVID-19, en raison de l’affaiblissement de l’immunité antivirale innée, conduisant à une clairance virale retardée et des conséquences indésirables dans les pneumonies virales graves.
Dans ce scénario, en mars 2020, le Conseil national espagnol de la recherche (CSIC) a lancé la Plateforme interdisciplinaire (PTI) « Santé mondiale » dédiée à la lutte contre la pandémie, couvrant tous les aspects de la crise, du social au thérapeutique. L’une des vertus de cette plateforme était de connecter plusieurs chercheurs du CSIC de différents domaines, des professeurs d’université et certains hôpitaux d’Espagne et de mettre leur expertise, leurs laboratoires et leurs installations au service des meilleures idées et initiatives, sélectionnées par un comité de haute qualité. experts qualifiés.
Aujourd’hui, une équipe multidisciplinaire, composée de groupes de recherche de différents instituts du CSIC, de l’Universitat Politècnica de València, ainsi que d’autres institutions académiques et cliniques, et dirigée par le professeur José María Benlloch (I3M) et le Dr Pablo Botella (ITQ) , a présenté AG5, un nouveau composé anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) et régulateur immunitaire sélectif.
La principale nouveauté de l’AG5 est d’ouvrir une nouvelle classe d’anti-inflammatoires. Contrairement aux AINS, l’AG5 est capable d’inhiber la tempête de cytokines, comme la dexaméthasone, mais contrairement aux corticostéroïdes, il préserve de manière adéquate l’immunité innée. Ceci est essentiel aux premiers stades de toute infection naïve, puisque l’organisme doit développer une réponse de défense contre le nouvel agent pathogène. AG5 a été sélectionné grâce à une étude de sélection minutieuse parmi d’autres dérivés structurels similaires de l’andrographolide, pour améliorer l’efficacité tout en minimisant la toxicité. Ce nouveau composé constitue une alternative thérapeutique prometteuse à la dexaméthasone (et en général aux corticostéroïdes), avec beaucoup moins d’effets indésirables et de toxicité, et préservant le système immunitaire inné.
In vitro les tests ont montré que l’AG5 est un inhibiteur de la caspase-1 et est capable de moduler la réponse immunitaire dans les processus inflammatoires associés aux infections bactériennes et virales. Par ailleurs, l’efficacité thérapeutique de l’AG5 a été démontrée dans différents modèles animaux d’inflammation (poisson zèbre, souris), avec et sans infection virale associée. Par exemple, AG5 est capable d’inhiber la tempête de cytokines chez les souris humanisées infectées par le SRAS-CoV-2 sans suppression totale de la réponse immunitaire.
L’AG5 devrait être très utile dans le traitement des maladies inflammatoires chroniques, telles que la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Crohn, l’inflammation pulmonaire et la stéatose hépatique. De plus, AG5 a été proposé pour la prévention et le traitement de la tempête de cytokines dans la thérapie cellulaire CAR T.
Sommaire
Publication
Les résultats de l’AG5 ont été publiés dans la revue Biomédecine et Pharmacothérapie d’Elsevier. Un premier brevet espagnol a été délivré en 2023, et son extension par le biais d’une demande internationale de brevet (PCT) est récemment entrée dans la phase nationale via des demandes en Europe et aux États-Unis. Par ailleurs, une autre demande de brevet européen a été récemment déposée.
Étape de développement d’AG5
Actuellement, la recherche préclinique avec AG5 est presque terminée, y compris l’étude toxicologique sur différents modèles animaux validés (souris, rat et lapin), et l’intensification de la production industrielle de ce médicament est en cours. Une demande auprès de l’Agence espagnole des médicaments et des produits de santé (AEMPS) pour une étude clinique de phase I/II visant à tester la sécurité et l’efficacité chez les patients atteints de stéatose hépatique est prévue d’ici 2024.
Comment fonctionne le nouveau médicament AG5 ?
AG5 est un dérivé sulfonique synthétique de l’andrographolide, principe actif du Andrographis paniculata plante, endémique de certaines régions de l’Inde, du Sri Lanka et d’autres régions d’Asie du Sud-Est. D’un point de vue thérapeutique, le dérivé sulfonique présente des avantages significatifs, car il devrait augmenter considérablement l’activité anti-inflammatoire, améliorant également le profil pharmacocinétique du produit chimique vierge.
Financement
Ce travail a été soutenu par NextGenerationEU Recovery and Resilience Facility à travers la plateforme de santé mondiale PTI+ du Conseil national espagnol de la recherche, et par la Generalitat Valenciana à travers le programme « Ayudas urgentes para proyectos de investigación, desarrollo tecnológico e innovación (I+D+i) por la COVID-19″, avec différents projets dont le chercheur principal est le Dr Pablo Botella (ITQ). En outre, ce travail a été financé par le FONDO SUPERA COVID-19 (IP, Dr Jesus San Miguel, Clínica Universidad de Navarra) et par le programme du Centre d’excellence Severo Ochoa (ITQ).
