Par hasard, des chercheurs de la Graduate School of Public Health de l'Université de Pittsburgh ont considérablement réduit la toxicité d'un antibiotique potentiel contre les bactéries pharmacorésistantes les plus redoutées, tout en améliorant également sa stabilité dans la lutte contre les infections.
Le nouvel antibiotique -; administré par la trachée pour cibler les infections pulmonaires -; s'est avéré plus efficace que son prédécesseur expérimental et les thérapies antibiotiques traditionnelles de dernier recours dans la lutte contre les bactéries résistantes aux médicaments dans les cultures de cellules de laboratoire et les souris. Et il l'a fait sans effets secondaires toxiques notables, selon les résultats publiés aujourd'hui dans Avancées scientifiques.
Nous étions tellement surpris et heureux. Au début, nous étions sceptiques et avons répété l'expérience -; mais oui, il était 20 fois moins toxique pour les globules rouges dans notre laboratoire. Et quand nous avons vu des résultats similaires chez la souris, nous étions vraiment excités. «
Y. Peter Di, auteur principal de l'étude et professeur agrégé, Pitt Public Health Department of Environmental and Occupational Health
La résistance aux antimicrobiens est répertoriée par les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis comme l'un des plus grands défis de santé publique de notre époque, une personne mourant aux États-Unis toutes les 15 minutes d'une infection résistante aux antibiotiques. Elle survient lorsque les bactéries développent rapidement une résistance aux antibiotiques, ce qui en fait des « superbactéries ».
Le médicament expérimental que l'équipe de Di a développé est construit à partir d'un peptide antimicrobien cationique artificiel, ou « eCAP », qui est une version synthétique et plus efficace des peptides antimicrobiens naturels qui constituent une première ligne de défense contre les infections chez l'homme.
Développé par les co-auteurs Berthony Deslouches, MD, Ph.D., professeur adjoint au Département de santé publique et environnementale de Pitt Public Health, et Ronald Montelaro, Ph.D., professeur émérite au Département de microbiologie et de génétique moléculaire de Pitt, travail eCAPs en « pénétrant » les bactéries, les détruisant ainsi.
L'équipe travaillait avec un eCAP appelé WLBU2, autorisé par le spin-off Pitt Peptilogics et entame des essais cliniques pour la prévention des infections associées aux arthroplasties du genou et de la hanche. Ils cherchaient des moyens de rendre WLBU2 plus stable afin qu'il reste suffisamment longtemps pour combattre les infections persistantes dans les poumons.
Lorsque les poumons se défendent naturellement contre les envahisseurs étrangers, tels que les bactéries, ils sécrètent du mucus et des protéines qui reconnaissent et dégradent également le WLBU2. Pour contourner ce problème, l'équipe de Di a construit une image proche du miroir de WLBU2 -; ce qu'ils appellent « D8 » parce que c'est le nombre de morceaux de la molécule qui se sont retournés -; pensant qu'il serait moins susceptible d'être reconnu par les défenses pulmonaires.
Ça a marché -; à une concentration quatre fois plus faible que WLBU2, D8 oblitéré Pseudomonas aeruginosa, une superbactérie qui afflige les patients post-chirurgicaux, du sang dans le laboratoire.
Ce n'était pas surprenant, a déclaré Di. Mais lorsque la stabilité d'un médicament augmente, cela se traduit souvent par une toxicité plus élevée en raison d'une exposition plus longue à la forme active du médicament. Ainsi, l'équipe a exposé les globules rouges et blancs du sang humain à des concentrations de l'antibiotique D8 près de 25 fois ce qui serait jamais utilisé en thérapeutique pour voir si cela aurait des effets négatifs sur les cellules. Étonnamment, ils ont découvert que le D8 était considérablement moins toxique que le WLBU2 ordinaire, détruisant moins de 1% des globules rouges et moins de 15% du blanc.
« C'est une chose de voir cela dans une boîte de Pétri », a déclaré Di, « mais il est plus important de démontrer la sécurité accrue chez un mammifère vivant. »
L'équipe a donc déplacé l'expérience sur des souris. Alors que le WLBU2 à plus de 35 microgrammes tuerait certaines souris, il n'y a eu aucun décès avec D8 à quatre fois cette concentration, la dose la plus élevée administrée dans l'expérience, qui était plus de 100 fois la dose thérapeutique.
« Cette amélioration considérable de la réduction de la toxicité, couplée à la forte stabilité et à l'activité du nouveau médicament contre les superbactéries, est une bonne preuve que ce composé sera bien adapté aux applications cliniques dans le traitement des infections respiratoires », a déclaré Di, tout en avertissant qu'ils ne le font pas. savoir pourquoi le nouveau médicament est moins toxique ou dans quelle mesure il est toléré à long terme. Plus d'expérimentation est nécessaire avant de pouvoir l'utiliser pour traiter les gens.
L'équipe explore son utilisation potentielle pour les patients atteints de fibrose kystique dont la vie est considérablement raccourcie par des infections pulmonaires résistantes aux médicaments. Ils envisagent également de l'utiliser pour les pneumonies associées au ventilateur, qui apparaissent comme secondaires graves -; et potentiellement plus mortel -; infections chez les patients COVID-19.
La source:
Sciences de la santé à l'Université de Pittsburgh
