Il y a vingt ans, un candidat médicament était rejeté en raison de ses effets secondaires. Les chercheurs ont maintenant compris comment potentiellement rendre une molécule successeur plus sélective.
Un nombre croissant de bactéries sont devenues résistantes à de nombreux antibiotiques couramment utilisés. Des chercheurs de Bochum ont découvert une nouvelle opportunité pour une molécule active potentielle dont le prédécesseur a été rejeté : en étudiant très précisément en trois dimensions son interaction avec la protéine cible bactérienne, ils ont identifié un point d'attaque jusqu'alors non détecté qui pourrait être ciblé par ce composé.
Comme ce point d’attaque ne se produit que dans les protéines bactériennes, le médicament deviendrait beaucoup plus sélectif et sa nocivité pour les cellules humaines serait réduite. »
Professeur Raphael Stoll, chef du groupe de recherche sur la spectroscopie RMN biomoléculaire à la Faculté de chimie et de biochimie de l'Université de la Ruhr à Bochum, en Allemagne
Les chercheurs ont publié leurs résultats le 4 avril 2024 dans le Journal of Medicinal Chemistry.
Tentatives importantes il y a 20 ans
L’étude s’est concentrée sur la protéine peptide déformylase (PDF). Impliqué dans les processus de maturation des protéines dans les cellules, le PDF est essentiel à la survie des bactéries. Cependant, on le trouve à la fois dans les bactéries et dans les cellules humaines. « Il y a une vingtaine d'années, d'importantes tentatives ont été faites pour lutter contre la PDF avec des agents antibiotiques », souligne Raphael Stoll. « Pourtant, le médicament candidat initial, à savoir l'actinonine, a dû être écarté pour plusieurs raisons. L'un des problèmes rencontrés était le PDF humain récemment découvert, qui était potentiellement associé à des effets secondaires. Des recherches plus approfondies ont néanmoins été menées pour générer des actifs modifiés. composés », ajoute Hendrik Kirschner. Dans le cadre de sa thèse de doctorat, il a examiné le PDF en détail dans la présente étude et l'a analysé du point de vue de la biologie structurale en utilisant la spectroscopie de résonance magnétique nucléaire (RMN) biomoléculaire et la cristallographie aux rayons X. Ces techniques lui ont permis d'obtenir une structure 3D résolue dans les moindres détails. « C'est le résultat de nombreuses années de collaboration avec notre collègue le professeur Eckhard Hofmann », déclare Raphael Stoll.
La molécule active est adaptée et rendue plus sélective
« Nous pouvons utiliser ces techniques pour visualiser les surfaces et les poches de liaison des biomolécules et montrer que la liaison d'une molécule à cette protéine n'est pas statique, mais dynamique », explique Hendrik Kirschner.
Les chercheurs ont remarqué qu'il existe deux orientations de liaison différentes dans la protéine pour une molécule médicamenteuse modifiée : en plus de l'orientation également présente dans le PDF humain, il en existe une autre qui devrait, en principe, se produire exclusivement dans le PDF bactérien. « Cela nous incite à modifier la molécule médicamenteuse afin qu'elle favorise la deuxième orientation de liaison », explique Raphael Stoll. En conséquence, la molécule antibiotique pourrait être rendue plus sélective. « Cela pourrait donner une seconde chance à ce candidat-médicament », conclut Hendrik Kirschner.
