Un atlas qui répertorie l’activité des gènes et les niveaux de petites molécules appelées métabolites dans des échantillons de tumeurs offre une nouvelle façon d’identifier les mécanismes profonds du cancer, selon des chercheurs de Weill Cornell Medicine et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Les chercheurs, qui ont publié leurs travaux le 19 juin dans Métabolisme naturel, a créé le Cancer Atlas of Metabolic Profiles (CAMP) en combinant des ensembles de données nouveaux et existants sur les métabolites et l’activité des gènes. L’Atlas contient des données provenant de 988 échantillons témoins de tumeurs et de tissus normaux pour 11 types de cancer différents. L’analyse des données par les scientifiques a révélé deux grandes classes de connexions gène-métabolite qui indiquent des mécanismes à l’œuvre dans tous les types de cancer.
« Ce nouvel atlas nous aidera à mieux comprendre le fonctionnement des tumeurs », a déclaré le co-auteur principal de l’étude, le Dr Jan Krumsiek, professeur adjoint de physiologie et de biophysique et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine.
« Notre travail aborde la question fondamentale de savoir comment les changements des niveaux de métabolites et des niveaux d’expression génique sont coordonnés », a déclaré l’autre co-auteur principal de l’étude, le Dr Ed Reznik, biologiste informatique au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. « La réponse que nous apportons est belle et nuancée : cette coordination émerge en tandem de l’action moléculaire des enzymes génétiquement codées et de leurs substrats métabolites, ainsi que de la présence de cellules immunitaires métaboliquement uniques dans le microenvironnement tumoral. »
Les co-premiers auteurs de l’étude étaient le Dr Elisa Benedetti, associée de recherche lors de l’étude dans le laboratoire Krumsiek ; et le Dr Eric Liu, chercheur, et le Dr Cerise Tang, étudiante diplômée du laboratoire Reznik au moment de l’étude.
Les métabolites sont de petites molécules organiques utilisées ou produites par des processus métaboliques dans les tissus et la circulation sanguine. Ils travaillent souvent dans des réactions biochimiques qui fournissent de l’énergie aux cellules ou servent de blocs de construction pour les protéines, les sucres, les lipides, l’ADN et l’ARN.
Le schéma des niveaux de métabolites dans les tissus est l’une des couches d’informations importantes en biologie, et les chercheurs savent déjà que les événements clés du cancer, tels que le développement de tumeurs et l’acquisition d’une résistance aux médicaments, s’accompagnent de changements significatifs dans les métabolites. Relier ces changements de métabolites associés au cancer à des changements dans l’activité des gènes aide les scientifiques à comprendre pourquoi ces changements de métabolites se produisent, par exemple, quelles enzymes ou autres protéines sont à l’origine des changements. Dans certains cas, perturber ces mécanismes pourrait aider à combattre le cancer.
La base de données CAMP créée par les scientifiques vise à faciliter de telles analyses, car il s’agit de la plus grande collection harmonisée de données sur les niveaux de métabolites et d’activité génique dans les échantillons de tumeurs primaires. Le mettre ensemble était un sérieux défi, cependant.
Les méthodes utilisées dans les études sur les métabolites ont été beaucoup moins standardisées que les méthodes utilisées, par exemple, dans les études de séquençage de l’ARN. C’est souvent le cas que deux études différentes sur les métabolites du cancer ne mesureront pas le même ensemble de métabolites, et même les métabolites qui sont mesurés dans les deux études auront parfois des noms différents dans les ensembles de données. »
Dr Jan Krumsiek, professeur adjoint de physiologie et de biophysique et membre du Sandra and Edward Meyer Cancer Center à Weill Cornell Medicine
Après avoir minutieusement aligné les caractéristiques disparates des ensembles de données individuels, les scientifiques ont recherché des indices sur les mécanismes généraux du cancer en recherchant les relations gène-métabolite qui prédominaient dans tous les types de cancer couverts dans la base de données.
Un modèle qu’ils ont trouvé était attendu : certains métabolites étaient fortement corrélés avec des gènes codant pour des enzymes et d’autres protéines jouant un rôle dans la production de métabolites ou dans la régulation de leurs niveaux. L’identification des gènes qui contrôlent les niveaux de métabolites associés au cancer peut aider à approfondir les recherches sur les rôles possibles de ces métabolites dans la conduite du cancer, a déclaré le Dr Krumsiek.
Dans l’autre modèle important découvert par l’équipe, certains métabolites étaient fortement liés aux activités de larges ensembles de gènes ; des gènes qui ne sont pas clairement liés à la production et à la transformation des métabolites. En regardant de près les gènes impliqués, les Drs. Krumsiek et Reznik ont réalisé que ce schéma reflétait probablement la présence de cellules immunitaires, qui infiltrent généralement les tumeurs solides.
« Il semble que les cellules immunitaires ont un impact massif sur les profils métabolites de ces échantillons de tumeurs », a déclaré le Dr Krumsiek.
Les résultats soulignent l’importance de comprendre les contributions des différents types de cellules dans les échantillons de tumeurs, a-t-il ajouté. À cette fin, lui et le Dr Reznik et leurs équipes prévoient maintenant de passer à des techniques plus avancées qui peuvent « cartographier » l’activité des gènes et les niveaux de métabolites à des emplacements précis dans des échantillons de tumeurs.
