Dans tous les domaines de la vie, les défenses immunitaires déjouent les virus envahisseurs en rendant impossible leur réplication. Les systèmes CRISPR les plus connus ciblent l'ADN des agents pathogènes envahisseurs et le découpent pour désactiver et modifier les gènes, évitant ainsi les infections au niveau du passage (cellulaire).
Ryan Jackson, chimiste à l'Université d'État de l'Utah, et ses étudiants étudient deux systèmes CRISPR (répétitions palindromiques courtes et régulièrement espacées en cluster) moins connus, connus sous les noms de Cas12a2 et Cas12a3. Contrairement au CRISPR-Cas9, plus connu, qui utilise un ARN guide pour localiser une séquence d'ADN spécifique, Cas12a2 et Cas12a3 ciblent directement l'ARN.
Nous sommes très concentrés sur la recherche fondamentale visant à comprendre la structure et la fonction des systèmes CRISPR que nous étudions et à aider les chercheurs du monde entier à surmonter les goulots d'étranglement qui leur permettent de poursuivre des applications thérapeutiques.
Jackson, R. Gaurth Hansen, professeur agrégé au département de chimie et de biochimie de l'USU
Avec le doctorant Kadin Crosby et l'étudiant à la maîtrise Bamidele Filani, Jackson, ainsi que des collaborateurs en Europe, rapportent de nouvelles découvertes sur CRISPR-Cas12a3 dans le numéro du 7 janvier 2026 de la revue. Nature. Ces découvertes pourraient conduire à des outils de diagnostic plus efficaces et plus précis pour détecter rapidement les infections au COVID, à la grippe et au VRS, individuellement ou en combinaison, avec un seul test, chez un seul patient.
Jackson et son équipe en apprennent davantage sur les caractéristiques distinctives de Cas12a2 et Cas12a3.
« Au lieu de faire une seule cassure dans la cible liée, comme le fait Cas9 avec l'ADN, la liaison de la cible ARN par Cas12a2 et Cas12a3 modifie la forme d'une protéine de manière à l'activer pour couper encore et encore une autre cible d'acide nucléique », dit-il. « Lorsqu'il est activé, Cas12a2 clive sans discernement l'ADN, détruisant tout l'ADN viral, mais tuant également la cellule hôte de manière collatérale. En revanche, Cas12a3 clive les acides ribonucléiques de transfert, appelés ARNt, interrompant la production de protéines virales, tout en épargnant l'ADN des cellules hôtes. »
Cette dernière capacité permet à Cas12a3 de cibler l’ARNt de manière très précise. Jackson et son équipe tentent d'exploiter cette capacité pour détecter et cibler des agents pathogènes spécifiques.
« L'ARNt est la clé de voûte de la synthèse des protéines », explique Jackson. « Il fonctionne comme un dispositif de traduction capable de lire le code de l'ARN et d'agir comme un pont moléculaire pour relier ce code à l'acide aminé correct afin de permettre la production de protéines. »
Cas12a3 a la capacité de désactiver la capacité de traduction de l'ARNt.
« Cas12a3 peut arrêter la production de protéines en coupant une région spécifique de l'ARNt, appelée » queue « , qui contient l'acide aminé », dit-il. « Il s'agit d'un moyen très puissant et précis d'empêcher un agent pathogène, y compris un virus, de se répliquer dans une cellule, sans endommager l'ADN de la cellule. »
Jackson dit que la capacité de Cas12a3 à fendre les queues d'ARNt est une réponse immunitaire CRISPR récemment découverte.
« Nous pensons que le fait de pouvoir arrêter un agent pathogène envahissant tout en laissant l'ADN inchangé pourrait constituer une avancée thérapeutique », dit-il. « En étudiant ces systèmes, nous découvrons également l'énorme diversité fonctionnelle de ces mécanismes de défense bactériens. »
Jackson ajoute que Crosby et Filani ont joué un rôle clé dans la découverte et la définition des fonctions spécifiques de Cas12a3 et dans la détermination de sa capacité à fonctionner comme outil de diagnostic.
Les collaborateurs de l'étude comprennent Chase Beisel de l'Institut Helmholtz de recherche sur les infections à ARN à Würzburg et Dirk Heinz du Centre Helmholtz de recherche sur les infections à Braunschweig, ainsi que des chercheurs de l'Université Jagellonne de Pologne, de l'Université de Strasbourg en France, de l'Université Freie en Allemagne, de l'Institut Robert Koch en Allemagne, de l'Université de médecine vétérinaire d'Autriche et de l'Institut des sciences et technologies d'Autriche.
Les recherches de Jackson et de ses étudiants sont soutenues par la famille R. Gaurth Hansen et les National Institutes of Health.
