Une combinaison de deux médicaments anticancéreux pourrait être efficace contre les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques (MPNST) – ; tumeurs des tissus mous qui résistent obstinément à la chimiothérapie et à la radiothérapie – ; selon une étude en laboratoire menée par des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
Les deux médicaments interfèrent avec la croissance et la réplication cellulaire mais ont des mécanismes d’action différents. Utilisés ensemble, ils ont supprimé la croissance des MPNST dans des modèles murins de maladies humaines, ont découvert les chercheurs. Les résultats ont été publiés le 24 novembre 2023 dans la revue Avancées scientifiques.
Les MPNST se développent dans les tissus mous entourant les cellules nerveuses. Ils sont souvent associés à la neurofibromatose de type 1, une maladie génétique causée par une mutation du gène suppresseur de tumeur NF1. Bien que rares, ces tumeurs sont agressives et notoirement difficiles à traiter.
Chaque essai clinique effectué jusqu’à présent a été un essai négatif – ; il y a eu de nombreux essais et des réponses très limitées. Nous travaillons donc toujours pour obtenir de meilleurs traitements. »
Christine Pratilas, MD, professeur agrégé d’oncologie à Johns Hopkins et auteur principal de l’étude
Pratilas et ses collaborateurs se sont tournés vers les inhibiteurs de SHP2, une classe émergente de médicaments anticancéreux. Ils interfèrent de plusieurs manières avec la croissance et la division cellulaire et se sont révélés très prometteurs dans les essais cliniques sur d’autres types de cancers tels que les tumeurs stromales colorectales et gastro-intestinales.
Les premières expériences sur les lignées cellulaires MPNST ont montré que l’inactivation du gène responsable de SHP2 supprimait la croissance des cellules tumorales. Cela suggère que SHP2 pourrait être une cible médicamenteuse prometteuse pour cette population de patients.
Ensuite, les chercheurs ont testé un médicament inhibiteur de SHP2, le TNO155, en association avec le ribociclib. Le ribociclib appartient à une catégorie de médicaments appelés inhibiteurs de CDK4/6, qui aident également à empêcher la division des cellules cancéreuses.
Pratilas et ses collègues ont testé les médicaments sur six xénogreffes différentes dérivées de patients – ; modèles dans lesquels des tumeurs humaines sont transplantées chez des souris. Cette approche a permis aux chercheurs de voir comment le même traitement pourrait s’appliquer à divers patients présentant une génétique tumorale différente.
L’inhibiteur SHP2 a bien fonctionné seul dans la moitié des modèles de souris testés. L’ajout de ribociclib a amélioré les effets suppresseurs de tumeurs dans les autres modèles.
La combinaison des médicaments a produit une réponse qui a mieux résisté dans le temps. Quatre semaines après le début de l’essai, le TNO155 seul semblait aussi efficace que les deux médicaments combinés chez certaines souris. Mais au bout de 10 semaines, les tumeurs chez les souris traitées uniquement avec du TNO155 avaient commencé à se développer, alors que la stratégie combinée maintenait encore efficacement les tumeurs à distance.
Utilisés ensemble, les médicaments ont perturbé la réplication des cellules tumorales et déclenché la mort cellulaire, selon l’étude.
Ces deux médicaments sont actuellement testés ensemble dans le cadre d’un essai clinique indépendant pour différents types de cancer. « Nous savions donc que si nous découvrions que cette combinaison de médicaments était active dans les tests précliniques, il y aurait une voie de traduction », explique Pratilas.
D’autres cancers, tels que les mélanomes et les cancers du poumon, peuvent également résulter de mutations de NF1, de sorte que l’association médicamenteuse pourrait être tout aussi efficace dans d’autres types de tumeurs.
« Les essais cliniques sur les inhibiteurs de SHP2 chez l’homme sont relativement nouveaux, donc on ne sait pas encore où ils aboutiront à des applications cliniques réussies », explique Pratilas. « Nos données soutiennent SHP2 comme cible des tumeurs provoquées par la perte de NF1. »
Les co-auteurs de l’étude comprenaient Jiawan Wang, Ana Calizo, Lindy Zhang, Kai Pollard et Nicolas Llosa de Johns Hopkins. D’autres auteurs provenaient du Pacific Northwest National Laboratory à Seattle, du Siteman Cancer Center de l’Université de Washington à St. Louis, du Masonic Cancer Center et du Département de génie biomédical de l’Université du Minnesota et des Novartis Institutes for BioMedical Research à Cambridge, Massachusetts.
Le travail a été soutenu par des subventions des instituts Novartis pour la recherche biomédicale, de la NF Research Initiative, de Hyundai Hope on Wheels, du programme d’accélération thérapeutique de la neurofibromatose, de la Children’s Cancer Foundation et des instituts nationaux de santé de base du Sidney Kimmel Cancer Center (P30 CA006973).
Pratilas et Wang sont les inventeurs d’une demande de brevet détenue/soumise par l’Université Johns Hopkins et Novartis qui couvre des composés et des compositions pour le traitement MPNST. Pratilas a reçu des subventions de recherche de Novartis et Kura Oncology, ainsi que des honoraires de consultation de Day One Biopharmaceuticals et Genentech. Ces relations sont gérées par l’Université Johns Hopkins conformément à ses politiques en matière de conflits d’intérêts.
