Cette étude est dirigée par le professeur Cai-Ping Tan, le professeur Zong-Wan Mao (laboratoire clé de chimie bio-inorganique et synthétique du MOE, faculté de chimie, université Sun Yat-Sen) et le professeur Zheng-Qiu Li (école de pharmacie, laboratoire clé de biologie moléculaire des tumeurs du MOE, université de Jinan). L'équipe a identifié Ru5 comme agent antitumoral puissant en sélectionnant un panel de complexes de polypyridine de ruthénium (II) contenant des dérivés de β-carboline comme ligands. En utilisant une étiquette de photoaffinité et en utilisant la technologie de profilage des protéines basée sur la photoaffinité, les chercheurs ont réussi à élucider l'ATPase mitochondriale comme cible moléculaire principale de Ru5.
En tant qu'inhibiteur de l'ATPase, Ru5 induit un dysfonctionnement mitochondrial, une autophagie et une ferroptose, qui contribuent collectivement à son efficacité antitumorale. De plus, des analyses multi-omiques complètes dévoilent le mécanisme par lequel Ru5 active la voie de la ferroptose via la modulation de l'expression des protéines des canaux chlorure, l'alternance de la perméabilité mitochondriale et l'élévation des niveaux d'espèces réactives de l'oxygène. De plus, Ru5 supprime efficacement l’expression des gènes liés à la transition épithéliale-mésenchymateuse associés à la migration et à l’invasion du cancer. In vivo des études utilisant un modèle de souris nue xénogreffée de cancer du poumon humain (A549) démontrent une inhibition tumorale supérieure par Ru5 par rapport au médicament clinique cisplatine sans provoquer de perte de poids significative ni de lésions organiques pendant le traitement.
Cette étude offre non seulement de nouvelles perspectives sur les mécanismes d'action des complexes de polypyridine de ruthénium (II) dans la thérapie anticancéreuse, mais présente également des stratégies innovantes pour le développement de nouveaux agents anticancéreux métallo en intégrant des techniques de marquage par photoaffinité et des approches multi-omiques. Grâce à des recherches approfondies sur les cibles moléculaires, le travail fournit une base théorique cruciale pour améliorer l'efficacité du traitement, minimiser les effets secondaires, surmonter la résistance aux médicaments et évaluer la sécurité et l'efficacité des agents anticancéreux à base de métaux.
