Le défaut génétique sous-jacent à la maladie de Krabbe provoque directement la dégénérescence des neurones, indépendamment de ses effets sur les autres types de cellules, selon une nouvelle étude publiée le 5 juillete dans la revue en libre accès PLOS Biologie par Daesung Shin de l’Université de Buffalo, États-Unis et ses collègues. La découverte représente un nouveau mécanisme d’action pour le gène mutant, présentant une image plus précise du processus de la maladie qui peut aider au développement de thérapies.
La maladie de Krabbe est une maladie neurodégénérative autosomique récessive rare causée par des mutations du gène de la galactosylcéramidase (GALC). Le GALC est une enzyme active dans les lysosomes et son absence entraîne l’accumulation de psychosine lipidique. L’accumulation de psychosine dans le cerveau et ailleurs déclenche la déstabilisation des membranes cellulaires, la dégénérescence et la mort cellulaire. La perte d’isolation de la myéline autour des nerfs est une caractéristique pathologique majeure de la maladie de Krabbe, et les oligodendrocytes, qui fabriquent la myéline, ont naturellement été considérés comme les moteurs du processus pathologique, la dégénérescence des neurones étant une conséquence secondaire de cette perte de myéline.
D’autres preuves plus récentes ont suggéré que les neurones pourraient être affectés indépendamment, mais cette hypothèse a été difficile à tester, car GALC est exprimé de manière omniprésente dans le cerveau et sa perte liée à la maladie se produit dans tous les types de cellules. Pour surmonter cette barrière, les auteurs ont créé un modèle de souris dans lequel l’expression de GALC n’était supprimée que dans les neurones, conservant l’activité du gène normal ailleurs.
Ils ont découvert que la psychosine s’accumulait dans les neurones, entraînant des lysosomes de forme anormale, des axones enflés et une augmentation de la mort neuronale, ainsi qu’une neuroinflammation et des déficits de la motricité et de la coordination chez la souris. Bien qu’il n’y ait pas eu de perte d’oligodendrocytes, le manque d’expression neuronale de GALC a entraîné une réduction de la myélinisation, vraisemblablement par des effets toxiques sur les gaines de myéline de la psychosine accumulée.
Nos résultats indiquent pour la première fois que l’expression neuronale de la galactosylcéramidase est essentielle pour maintenir et protéger la fonction neuronale, indépendamment de ses effets sur les oligodendrocytes producteurs de myéline. Ces résultats proposent que le manque de l’enzyme en neurones puisse contribuer directement à la pathogénie dans la maladie de Krabbe, et que les thérapies pour la maladie peuvent devoir adresser l’absence de l’expression neuronale du galactosylceramidase afin d’être entièrement efficaces.
Daesung Shin, Université de Buffalo, États-Unis
Shin ajoute : « Notre étude est la première tentative dans un modèle animal vivant préclinique pour étudier directement le rôle neuronal du gène de la maladie de Krabbe, la galactosylcéramidase. En générant un mutant spécifique aux neurones de la maladie de Krabbe, nous avons découvert qu’un rôle neuronal intrinsèque pour cette enzyme particulièrement nouveau et passionnant, suggérant que, indépendamment de la myéline et d’autres types de cellules cérébrales, la galactosylcéramidase neuronale joue un rôle primordial dans l’homéostasie neuronale et que, par conséquent, les neurones appauvris en galactosylcéramidase pourraient principalement contribuer à la maladie de Krabbe. nouvelle fonction sans rapport avec son rôle canonique dans la myélinisation, l’augmentation de la galactosylcéramidase aux neurones améliorerait probablement l’efficacité des interventions thérapeutiques pour la maladie de Krabbe.
