Les chercheurs ont conclu que la stimulation des cellules immunitaires avec deux immunothérapies contre le cancer peut réduire la taille du « réservoir » viral chez les primates non humains infectés par le SIV et traités avec des médicaments antiviraux. Le réservoir comprend des cellules immunitaires qui hébergent le virus malgré un puissant traitement antiviral.
Les résultats, rapportés dans Médecine de la nature, ont des implications importantes pour la recherche de la guérison du VIH, car le rétrécissement du réservoir n'a pas été réalisé de manière cohérente auparavant. Cependant, le traitement combiné n'empêche ni ne retarde le rebond viral une fois que les médicaments antiviraux sont arrêtés – illustrant ainsi la difficulté de parvenir à une guérison. Les singes infectés par le SIV (virus de l'immunodéficience simienne) sont considérés comme le meilleur modèle d'infection par le VIH chez les animaux.
C'est une situation à moitié pleine. Nous avons conclu que le blocage du point de contrôle immunitaire, même une combinaison très efficace, est peu susceptible d'atteindre une rémission virale en tant que traitement autonome pendant le traitement antirétroviral. «
Mirko Paiardini, Ph.D., auteur principal
Il ajoute que l'approche peut avoir un plus grand potentiel si elle est combinée avec d'autres agents immunostimulants. Ou il pourrait être déployé à un point différent – lorsque le système immunitaire est engagé dans la lutte contre le virus, créant un environnement riche en cibles. D'autres chercheurs sur le VIH / SIDA ont commencé à tester ces tactiques, dit-il.
Paiardini est professeur agrégé de pathologie et de médecine de laboratoire à l'École de médecine de l'Université Emory et chercheur au Centre national de recherche sur les primates de Yerkes. L'étude a été réalisée en collaboration avec les co-auteurs Shari Gordon et David Favre de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et GlaxoSmithKline; Katharine Bar à l'Université de Pennsylvanie; et Jake Estes de l'Oregon Health & Science University.
« Ce fut une étude très complexe et nous sommes particulièrement reconnaissants envers les vétérinaires et le personnel de soin des animaux », ajoute Paiardini.
Bien qu'il existe des antiviraux capables de supprimer le VIH au point d'être indétectables dans le sang, le virus s'intègre dans l'ADN des cellules immunitaires, frustrant les efforts pour l'extirper. Seules deux personnes ont atteint ce que leurs médecins considèrent comme un remède durable, et elles ont subi une greffe de moelle osseuse pour une leucémie ou un lymphome – ce qui n'est pas largement applicable.
Paiardini et ses collègues ont estimé que l'infection virale chronique et le cancer produisent des états similaires d'épuisement: des cellules immunitaires (cellules T) qui pourraient combattre le virus ou le cancer sont présentes, mais incapables de répondre. Dans l'infection à long terme par le VIH ou le SIV, les cellules T hébergeant le virus affichent des récepteurs qui en font des cibles pour les inhibiteurs des points de contrôle, des médicaments d'immunothérapie contre le cancer qui sont conçus pour contrer l'état épuisé. Dans le contexte de l'infection par le VIH, ces types de médicaments ont été testés dans une mesure limitée chez les personnes vivant avec le VIH qui étaient traitées pour un cancer.
dans le Médecine de la nature papier, les chercheurs ont utilisé des versions biosimilaires de singe d'ipilimumab et de nivolumab, qui bloquent respectivement les récepteurs inhibiteurs CTLA-4 et PD-1. Chez les singes qui ont reçu à la fois des agents bloquant CTLA-4- et PD-1, les chercheurs ont observé une activation plus forte des cellules T, par rapport au seul blocage PD-1. Le séquençage de l'ADN des virus dans le sang a révélé qu'une plus large gamme de virus a été réactivée avec la combinaison, par rapport aux inhibiteurs à point de contrôle unique.
« Nous avons observé que la combinaison du blocage CTLA-4- et PD-1 était efficace pour réactiver le virus de la latence et le rendre visible pour le système immunitaire », explique Paiardini.
Dans les études précédentes, un rétrécissement limité du réservoir viral n'a été observé que de manière incohérente avec les inhibiteurs à point de contrôle unique ou d'autres agents immunostimulants. Seuls les animaux traités en association ont montré une réduction mesurable et significative de la taille du réservoir viral. Cela a été mesuré avec « DNAscope », une technique d'imagerie pour visualiser les cellules infectées dans les tissus, et en mesurant la fréquence des cellules T CD4, les principales cibles du VIH et du SIV, abritant de l'ADN viral intact.
Malgré cet effet, une fois les médicaments antiviraux arrêtés, le virus est toujours revenu au même niveau chez les animaux traités en association.
« Nous pensons que cela est dû au fait d'avoir beaucoup moins d'antigènes viraux après une thérapie antirétrovirale à long terme, par rapport à la situation du cancer », explique Justin Harper, directeur de laboratoire et premier auteur de l'article. « Cela rend beaucoup plus difficile pour le système immunitaire de reconnaître et de tuer ces cellules. »
Une mise en garde: la combinaison équivalente de blocage CTLA-4 et PD-1 chez l'homme a été testée dans le cadre du traitement du cancer. Bien que les deux types de médicaments puissent être plus efficaces ensemble, les patients éprouvent parfois des effets secondaires indésirables: inflammation sévère, lésions rénales ou lésions hépatiques.
dans le Médecine de la nature papier, les animaux traités en association n'ont pas connu d'événements indésirables comparables, ont rapporté les chercheurs. Une enquête plus approfondie est nécessaire pour déterminer si la combinaison d'inhibiteurs de point de contrôle présente un profil de toxicité acceptable chez les personnes vivant avec le VIH sans cancer.
La source:
Référence de la revue:
Harper, J., et al. (2020) Le double blocage de CTLA-4 et PD-1 induit une réactivation du SIV sans contrôle du rebond après interruption du traitement antirétroviral. Médecine de la nature. doi.org/10.1038/s41591-020-0782-y.
