Le cancer du foie est la troisième cause de décès par cancer et le sixième type de cancer le plus répandu dans le monde. Les principaux facteurs de risque comprennent les facteurs de stress environnementaux et métaboliques, tels que l’obésité, l’hépatite virale et la stéatohépatite (foie gras et enflammé).
Ces facteurs de stress endommagent le foie en tuant les hépatocytes, le principal type de cellule du foie. La mort cellulaire déclenche alors une réponse inflammatoire qui signale au foie de générer un nouveau lot d’hépatocytes. Mais cette poussée soudaine vers la prolifération cellulaire augmente également le risque de formation de tumeurs.
Dans une nouvelle étude, des scientifiques de la faculté de médecine de l’Université de Californie à San Diego ont étudié le rôle de l’activation du facteur de transcription 4 (ATF4), un médiateur clé de la réponse au stress hépatique. Bien qu’il ait été précédemment associé à un cancer du foie avancé, les chercheurs ont découvert que l’ATF4 protégeait en fait le foie contre la mort des hépatocytes et la formation ultérieure de tumeurs. Les résultats inattendus pourraient désormais inspirer de nouvelles stratégies cliniques pour prévenir les maladies du foie et le cancer.
L’étude, publiée le 28 mars 2023 dans le Journal d’hépatologieétait dirigée par les auteurs principaux Michael Karin, PhD, professeur émérite de pharmacologie et de pathologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego et Benjamin C. Yaden, PhD, vice-président associé des nouvelles thérapies pour le diabète et de l’innovation externe chez Eli Lilly.
Les niveaux d’ATF4 sont généralement faibles dans les cellules saines, mais sont élevés lorsque la cellule subit un stress. Pour étudier son rôle dans la progression du cancer du foie, les chercheurs ont développé un modèle de souris avec des hépatocytes déficients en ATF4. Les souris ont ensuite été exposées à divers facteurs de stress pour favoriser les dommages au foie et la formation de tumeurs.
Les chercheurs ont été surpris de constater que les souris déficientes en ATF4 montraient plus de mort cellulaire des hépatocytes, d’inflammation, de prolifération cellulaire compensatoire et de développement accéléré du cancer du foie. Cela suggérait que l’ATF4 protégeait d’une certaine manière contre le cancer du foie.
D’autres expériences menées par le boursier postdoctoral Feng He, PhD, ont confirmé que l’ATF4 favorisait l’expression de SLC7A11, une protéine qui aide à maintenir l’homéostasie des hépatocytes. SLC7A11 a ensuite aidé à supprimer un type spécifique de mort cellulaire, appelé ferroptose. En réduisant la quantité de ferroptose, l’axe ATF4-SLC7A11 a protégé les hépatocytes et a ralenti la progression des lésions hépatiques vers le cancer du foie.
Notre étude propose que le ferroptosis puisse être la forme la plus appropriée de mort d’hépatocyte qui mène à l’inflammation, à la prolifération compensatoire et au cancer dans le foie.
Michael Karin, PhD, professeur émérite de pharmacologie et de pathologie à la faculté de médecine de l’UC San Diego
Les chercheurs pensent que les inhibiteurs de la ferroptose ou les activateurs de l’ATF4 peuvent être cliniquement utiles pour prévenir la stéatohépatite et sa progression vers le cancer.
Les co-auteurs de cette étude sont : Peng Zhang et Junlai Liu de l’UC San Diego, Ruolei Wang de l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Shanghai et Randal J. Kaufman du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute.
