Bon nombre des médicaments que nous utilisons pour traiter le cancer et les maladies infectieuses sont ⎯ ou dérivés de ⎯ produits naturels, mais il est difficile de savoir exactement comment la nature les assemble.
En retraçant les étapes de la nature, Xue Gao, ingénieur chimiste de l’Université Rice, et son équipe ont cartographié la série complète de réactions enzymatiques qu’un champignon marin utilise pour produire la 21R-citrinadine A, une molécule complexe aux propriétés anticancéreuses.
Dans le processus, Gao et ses collaborateurs ont identifié une nouvelle enzyme, CtdY, qui est la seule de son genre connue pour rompre une liaison amide, selon l’étude publiée dans le Journal de l’American Chemical Society.
CtdY appartient à une grande famille d’enzymes appelées cytochromes P450 qui remplissent une variété de fonctions différentes et sont étudiées pour leur utilisation potentielle dans les milieux industriels et pharmaceutiques. Cependant, aucun des P450 documentés jusqu’à présent ne peut rompre une liaison amide.
Les liaisons amides se trouvent dans toutes les protéines ⎯ ce sont elles qui relient les acides aminés entre eux. C’est un type de lien fondamental et très stable. »
Xue Gao, Université Rice
La capacité de l’enzyme à cliver les liaisons amide pourrait en faire un outil utile pour créer de nouveaux médicaments.
« Le fait que CtdY puisse faire cela est tout à fait remarquable », a déclaré Qiuyue Nie, chercheur postdoctoral au laboratoire de Gao et l’un des principaux auteurs de l’étude. « Il est très prometteur pour l’industrie pharmaceutique », a-t-elle déclaré.
L’enzyme est remarquable non seulement parce qu’elle peut rompre une liaison hautement stable, mais aussi parce qu’elle le fait pour une structure moléculaire très complexe.
« Vous voulez maintenir le reste de cette structure et vous voulez seulement rompre ce lien unique et difficile à rompre – c’est une tâche très spécifique et difficile », a déclaré Gao.
Une fois que CtdY rompt la liaison amide ⎯ qui a une structure 3D circulaire ⎯ un groupe de sept autres enzymes intervient pour compléter l’assemblage de la molécule 21R-citrinadine A.
« Une fois qu’il ouvre le cycle, toutes les autres enzymes sont capables d’effectuer une oxydation et d’installer des groupes oxygène-hydrogène de manière très précise », a déclaré Gao. « C’est comme si CtdY ramenait le sapin de Noël à la maison, puis ces autres enzymes se réunissaient pour le décorer. »
Le laboratoire de Gao travaille depuis des années pour découvrir toutes les étapes impliquées dans la production du composé 21R-citrinadine A, qui s’est avéré efficace contre la leucémie chez les rats et les cellules cancéreuses de la gorge humaine, selon Shuai Liu, un chercheur postdoctoral de Rice. chercheur qui est le co-auteur principal de l’étude.
L’enzyme nouvellement identifiée est l’une des nombreuses découvertes par le laboratoire Gao qui peut remplir des fonctions catalytiques singulières telles que le contrôle de la chiralité et la facilitation de la réaction de Diels-Alder.
« C’est vraiment une histoire complète », a déclaré Gao. « Nous avons utilisé l’inactivation de gènes, l’expression hétérologue, des études de mutagenèse, l’enzymologie, etc. pour résoudre presque toutes les étapes de la biosynthèse de ce composé. Plus de 20 enzymes s’assemblent et se coordonnent pour produire la molécule. Je trouve fascinant que les enzymes travaillent en coopération dans ce moyen de produire cette molécule merveilleusement complexe. »
Gao est professeur adjoint de Rice TN Law en génie chimique et biomoléculaire et professeur adjoint de bioingénierie et de chimie.
Les National Institutes of Health (R35GM138207) et la Fondation Robert A. Welch (C-1952) ont soutenu la recherche.
