Des scientifiques des National Institutes of Health et du Massachusetts General Hospital de Boston ont découvert une nouvelle approche potentielle contre le cancer du foie qui pourrait conduire au développement d’une nouvelle classe de médicaments anticancéreux. Dans une série d’expériences sur des cellules et des souris, les chercheurs ont découvert qu’une enzyme produite dans les cellules cancéreuses du foie pouvait convertir un groupe de composés en médicaments anticancéreux, tuant les cellules et réduisant la maladie chez les animaux.
Les chercheurs suggèrent que cette enzyme pourrait devenir une cible potentielle pour le développement de nouveaux médicaments contre les cancers du foie, et peut-être aussi contre d’autres cancers et maladies.
« Nous avons trouvé une molécule qui tue les cellules d’un cancer rare du foie d’une manière unique », a déclaré le scientifique translationnel Matthew Hall, Ph.D., l’un des chefs de file des travaux au National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS) des NIH. « Il est ressorti d’un criblage pour trouver des molécules qui tuent sélectivement les cellules cancéreuses du foie humain. Il a fallu beaucoup de travail pour comprendre que la molécule est convertie par une enzyme dans ces cellules cancéreuses du foie, créant un médicament anticancéreux toxique. »
Hall, Nabeel Bardeesy, Ph.D., spécialiste du cancer du foie au Massachusetts General Hospital et leurs collègues ont rapporté leurs résultats le 13 mars à Cancer de la nature.
La découverte découle d’une collaboration entre les chercheurs du Massachusetts General Hospital et du NCATS. Bardeesy étudiait à l’origine le cholangiocarcinome, un type de cancer du foie qui affecte les voies biliaires. Le cancer est caractérisé par des mutations de l’enzyme IDH1. L’équipe de Bardeesy voulait trouver des composés et des médicaments qui pourraient être efficaces contre la mutation IDH1. Grâce à une collaboration avec le NCATS, Hall et d’autres scientifiques du NCATS ont rapidement testé des milliers de médicaments approuvés et d’agents anticancéreux expérimentaux pour leur efficacité à tuer les cellules de cholangiocarcinome, avec IDH1 comme cible.
Ils ont découvert que plusieurs molécules, dont une appelée YC-1, pouvaient tuer les cellules cancéreuses. Pourtant, lorsqu’ils ont cherché à voir comment YC-1 fonctionnait, ils ont découvert que le composé n’affectait pas la mutation IDH1.
Les chercheurs du Massachusetts ont montré que les cellules cancéreuses du foie fabriquaient une enzyme, SULT1A1. L’enzyme a activé le composé YC-1, le rendant toxique pour les cellules tumorales dans les cultures de cellules cancéreuses et les modèles murins de cancers du foie. Dans les modèles animaux traités avec YC-1, les tumeurs du foie avaient soit une croissance réduite, soit un rétrécissement. À l’inverse, les chercheurs n’ont trouvé aucun changement dans les tumeurs traitées avec YC-1 chez les animaux avec des cellules cancéreuses dépourvues de l’enzyme.
Les chercheurs ont examiné d’autres bases de données de résultats de criblage de médicaments dans des bibliothèques de composés et de médicaments pour faire correspondre l’activité des médicaments avec l’activité de SULT1A1. Ils ont également examiné une grande base de données de composés anticancéreux de l’Institut national du cancer pour des possibilités supplémentaires de tester leur activité avec l’enzyme.
Ils ont identifié plusieurs classes de composés qui s’appuyaient sur SULT1A1 pour leur activité tueuse de tumeurs. À l’aide de méthodes informatiques, ils ont prédit d’autres composés qui dépendaient également probablement de SULT1A1.
Une fois que nous avons trouvé YC-1 activé par SULT1A1, cela nous a amenés à nous demander : « Quels autres composés sont actifs et peuvent tuer les cellules par le même mécanisme ? » Pouvons-nous identifier d’autres composés en cours de développement et démontrer qu’ils étaient également actifs en raison de l’activation de SULT1A1 ? La réponse était oui. Nous avons trouvé d’autres composés avec le même mécanisme d’action que YC-1. »
Hall, Nabeel Bardeesy, Ph.D., spécialiste du cancer du foie au Massachusetts General Hospital
Les scientifiques suggèrent que ces découvertes ont des implications plus larges pour le développement de nouveaux médicaments anticancéreux. « Nous pensons que ces molécules ont le potentiel d’être une classe inexploitée de médicaments anticancéreux qui dépendent de SULT1A1 pour leur activité contre les tumeurs », a déclaré Bardeesy.
Les chercheurs voient YC-1 et des molécules similaires comme des prototypes pour développer des composés qui pourraient être efficaces contre des protéines importantes sur les cellules. La modification de différentes parties de ces molécules pourrait les rendre plus spécifiques pour ces protéines. Les chercheurs évoquent la création d’une « boîte à outils de molécules activées par SULT1A1 » qui pourrait affecter de nombreuses cibles différentes.
Une telle boîte à outils est composée de centaines de molécules connues. En théorie, la boîte à outils couvre de nombreux types d’enzymes, appelées sulfotransférases, qui sont actives dans différents tissus du corps. Par exemple, en plus de SULT1A1, la sulfotransférase humaine SULT4A1 est active dans le cerveau. Il peut activer un sous-ensemble des molécules de la boîte à outils. Cela pourrait être utile dans le développement de médicaments spécifiques pour les cancers du cerveau.
« Nous savions que des médicaments dépendants de SULT1A1 avaient déjà été identifiés », a déclaré Bardeesy. « Nos résultats suggèrent qu’il pourrait y avoir d’autres composés dépendants de SULT1A1 avec des gammes de cibles différentes. L’identification de ces composés et cibles sur les cellules pourrait avoir des implications potentielles pour le développement d’autres types de petites molécules et de médicaments, et pas seulement limités à ces cancers. Cela pourrait devenir un nouvelle approche pour certaines maladies. »
