Un premier essai montre qu'un régime alimentaire spécialisé renforce l'activité des cellules immunitaires et améliore l'efficacité de l'immunothérapie chez les patients atteints d'un cancer colorectal
Le cancer colorectal (CRC) occupe le troisième rang sur la liste des cancers mortels à l'échelle mondiale, responsable d'un nombre croissant de décès. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) se sont révélés peu efficaces contre ces tumeurs. Une étude récente dans Métabolisme cellulaire examine l'effet d'un régime sans sérine/glycine sur la croissance tumorale, notamment en ce qui concerne la thérapie ICI.
Sommaire
Arrière-plan
Les ICI ont été approuvés pour le traitement du CCR. Un groupe d'agents immunothérapeutiques appelés inhibiteurs de la mort programmée-1 (PD-1) présente une efficacité moindre chez les patients atteints de CCR.
Seuls 15 % des patients présentant des caractéristiques de compétence en réparation des mésappariements/stables sur les microsatellites (pMMR/MSS) bénéficient de cette thérapie. En revanche, les patients présentant un CCR déficient en réparation des mésappariements/stabilité microsatellite élevée (d-MMR/MSI-H) répondent complètement aux inhibiteurs de PD-1. Cela inclut une expression accrue des néoantigènes tumoraux avec une infiltration active de cellules immunitaires dans la tumeur.
La modification de l'état immunitaire et du microenvironnement tumoral pourrait améliorer l'efficacité de l'immunothérapie. Une façon d’y parvenir consiste à priver la tumeur de nutriments.
Sérine/glycine et lactate pour les cellules cancéreuses
Les cellules cancéreuses ont un taux métabolique élevé. Ils consomment de la sérine, de la glycine et d'autres acides aminés tout au long du cycle de vie du cancer, de l'initiation jusqu'aux métastases. Cet apport est également essentiel à l’évasion immunitaire de la tumeur.
Les cellules cancéreuses dépendent de la dégradation anaérobie du glucose pour produire de l'énergie, produisant de grandes quantités de lactate. À des concentrations élevées, le lactate induit un TME immunosuppresseur.
Les macrophages associés à la tumeur se déplacent vers le phénotype M2. Les lymphocytes T CD8+ et les cellules tueuses naturelles (NK) s'éloignent de la cytotoxicité, altérant ainsi l'immunité antitumorale à médiation cellulaire. Le lactate améliore également l’activité régulatrice des lymphocytes T (Treg) au sein de la tumeur, modulant ainsi les réponses immunitaires antitumorales.
Des études antérieures ont exploré l'impact d'un régime sans sérine/glycine (régime -SG). Cependant, on ne sait pas grand-chose sur la manière dont cela affecte les taux d’incidence ou de mortalité du cancer colorectal (CCR). Cela a stimulé la présente étude, qui examine l’impact du régime -SG sur le TME sur la croissance du CCR et l’immunité antitumorale à médiation cellulaire, en se concentrant sur les cellules T cytotoxiques infiltrant les tumeurs.
-Le régime SG inhibe la croissance tumorale
In vitro
Le régime -SG a inhibé la croissance des cellules CRC en culture. L’effet antiprolifératif était couplé à un retard dans l’entrée dans la phase synthétique du cycle cellulaire. Pendant ce temps, les marqueurs apoptotiques ont augmenté, avec considérablement moins de cellules en migration par rapport aux cellules cultivées dans un milieu normal.
In vivo
Dans des modèles murins, le régime -SG a supprimé la croissance tumorale sans réduire la masse corporelle. L'élimination du transporteur SG n'a pas amélioré la suppression de la tumeur dans ce groupe, mais a considérablement réduit la croissance tumorale chez les témoins.
Les taux sanguins de sérine et de glycine ont diminué chez les souris soumises au régime -SG. La réduction concomitante de la prolifération des cellules tumorales a confirmé les résultats in vitro. L'effet antitumoral semble être dû à une destruction immunitaire accrue à médiation cellulaire, comme le montrent des zones de nécrose plus larges et une apoptose accrue au sein de la tumeur.
-Régime SG et cellules T
Le régime -SG a modifié le TME et renouvelé les réponses immunitaires antitumorales à médiation cellulaire. Il favorise et augmente la diversité des récepteurs des lymphocytes T (TCR) et la spécificité des antigènes, induisant ainsi une forte réponse des lymphocytes T à des épitopes spécifiques des cellules tumorales. Cellules T cytotoxiques accumulées dans la tumeur,
Cet effet était dû à l'expression différentiellement accrue des gènes de différenciation et d'activation des lymphocytes dans le groupe de régime -SG par rapport aux témoins. L’immunité médiée par les lymphocytes B et T a été renforcée. Le régime -SG agit ainsi en amenant les lymphocytes infiltrant la tumeur à se différencier en cellules T effectrices cytotoxiques CD8+.
À l’appui de cette observation, une atténuation significative de l’effet antitumoral s’est produite suite à la déplétion des lymphocytes T CD8+. Cela a également conduit à une réduction marquée de l’expression de PD-L1, avec une augmentation correspondante après leur réinfusion.
L’impact mitigé du régime -SG
Sous la pression du régime -SG qui recrute et rajeunit les cellules T CD8+ cytotoxiques, les cellules tumorales ont également muté et exprimé des molécules de point de contrôle immunitaire telles que PD-1 et son ligand, le ligand de mort programmé 1 (PD-L1), à des niveaux plus élevés. contribuant à l’évasion immunitaire.
Des concentrations accrues de lactate dans des conditions hypoxiques ont induit une lactylation de PD-L1 dans les cellules tumorales. Cela augmente les niveaux de PD-L1 en inhibant sa dégradation par les lysosomes. Il s’agit donc d’un mécanisme de régulation négatif.
Pour cette raison, les inhibiteurs de PD-1/PD-L1 sont nécessaires pour maintenir une immunité antitumorale robuste. Les inhibiteurs de PD-L1 agissent conjointement avec le régime -SG pour rajeunir les cellules T CD8+ cytotoxiques et améliorer les effets antiprolifératifs sur les cellules tumorales, réduisant ainsi la taille de la tumeur dans le CCR par rapport à à l’anti-PD-1 seul.
Notamment, l’ajout d’anti-PD-1 a augmenté l’effet antiprolifératif uniquement dans le groupe témoin. Cependant, cela a augmenté l’expression tumorale de PD-L1 dans le groupe -SG.
Étude de sécurité
Dans une étude de phase 1 à un seul bras, le régime -SG s'est avéré réalisable et sûr en tant que mesure immunorégulatrice chez les patients atteints de CCR.
Conclusions
Un régime sans sérine ni glycine réduit la croissance tumorale et renforce la destruction des cellules tumorales par voie immunitaire en induisant une réponse robuste des lymphocytes T aux néoantigènes tumoraux.
À l’inverse, il favorise l’évasion immunitaire en induisant la lactylation de PD-L1, stabilisant ainsi la molécule contre la dégradation lysosomale. Cela améliore l’évasion immunitaire de la tumeur.
Il s’agit d’une nouvelle découverte de cette étude qui indique des cibles possibles d’immunothérapie, telles qu’une augmentation de PD-L1 sur les cellules tumorales. Le métabolisme tumoral ou l'expression des néoantigènes présente une autre cible qui pourrait augmenter la susceptibilité de la tumeur à la destruction à médiation immunitaire.
De plus, un essai clinique de phase 1 a démontré l’innocuité et la faisabilité d’un régime sérine/glycine, qui pourrait être couplé à une immunothérapie pour les CCR solides.
Les résultats étendent les études antérieures sur le régime SG, démontrant son impact sur le TME, le recrutement des lymphocytes T et l'induction du phénotype de cytotoxicité des lymphocytes T.
L'activation et l'infiltration accrues des lymphocytes T CD8+ observées avec le régime -SG contrastent avec la plupart des études antérieures et avec les découvertes in vitro des auteurs. En se basant sur les effets du régime -SG et du lactate sur les cellules tumorales, les auteurs ont proposé plusieurs explications à ce paradoxe.
Des essais plus vastes sont nécessaires pour valider ces résultats, qui pourraient découvrir des approches thérapeutiques prometteuses pour les tumeurs solides.
